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1、.,1,新生儿肺出血病因与治疗,广州市妇儿中心 陈克正,.,2,新生儿肺出血是新生儿主要的死亡原因 之一。随着新生儿重症监护中心的建立 及诊疗护理水平的提高，其发病率已逐 年下降至0.23.8，但病死率仍高 达2550。,.,3,原因与肺出血病情发生突然、发展迅速、 早期诊断困难、治疗手段有限等有关， 而更进一步的原因是发病机制不明，只 能作出晚期诊断与晚期治疗，从而导致 病死率难以降低。,.,4,病因,（一）临床及动物实验均可明确证实的 肺出血病因 1.缺氧性肺出血 低体温/寒冷损伤（包括硬肿症）： 占肺出血的13.71，为导致肺出血的 最常见病因。,.,5, 各种围产期缺氧：占肺出血的35
2、.53 ，亦为导致肺出血的最常见病因。常 见疾病有吸入性肺炎、青紫型复杂心脏 畸形、呼吸窘迫综合征，少见疾病有缺 氧性颅内出血、重度新生儿窒息。,.,6,孕母患妊娠期高血压疾病：妊高病 孕妇血ET-1异常升高、NO生成减少， 导致胎盘血管持续痉挛，造成不可逆 的子宫-胎盘、胎盘-胎儿血流受阻， 引起胎儿慢性缺血缺氧与宫内窘迫。,.,7,并导致胎儿PVEC亦异常释放ET-1及减 少NO生成，使胎肺血管异常收缩，胎 儿缺氧，从而对胎儿PVEC亦产生损伤 作用，最终引起胎儿/早期新生儿肺 出血。,.,8,2.感染性肺出血 严重感染所致肺出血占50.76。常 见有感染性肺炎、败血症、坏死性 小肠结肠炎
3、、腹膜炎，化脓性脑膜炎。,.,9,细菌毒素进入机体后，TNF-、IL-1、 8等炎性因子过度释放，诱导白细胞迁 移，OFR等释放、导致毛细血管渗漏、 肺组织结构破坏、红细胞渗出，进而发 生肺出血。,.,10,（二）有相应理论依据，但例数过少或 意见不一，临床尚须进一步探讨的病因 1.呼吸机参数调节不当 可导致肺细胞产生许多与炎症反应有关 的细胞因子和化学趋化因子，引起急性 肺损伤而致肺出血。,.,11,2. exPS的应用 有认为当存在有左向右分流的PDA、滴入 的exPS分布不均或天然exPS制剂中存在 血小板活化因子成分时，应用exPS可引 起肺出血。,.,12,3.氧中毒 高浓度氧可致O
4、FR生成增加，损伤PVEC、 促进多种炎性细胞因子表达；OFR 亦可 与肺组织中 NO 结合，生成高活力的有 害物质如NO2、NO3等，导致並加重PVEC 损害而发生肺出血 。,.,13,（三）可基本排除为肺出血的病因 1.急性心力衰竭 有认为肺出血可能为新生儿急性左心衰 竭导致的出血性肺水肿 ，但其后有报 告新生儿难治性心衰16例，病理未见肺 出血。,.,14,肺出血大鼠无论是心肌琥珀酸酶活性还 是心肌电镜检查亦未见异常。临床肺出 血儿多普勒超声心动图测定左心室收缩 功能亦未见异常，说明心功能並未受影 响，肺出血並非急性心力衰竭所致。,.,15,2.高粘滞血症/红细胞增多症 1986年己有认
5、为红细胞增多症並非肺出 血病因，90年代8篇文献共246例及近期 2篇文献共79例新生儿红细胞增多症， 无1例发生肺出血。我院肺出血死亡788 例，亦无1例被诊为本症。,.,16,3.弥漫性血管内凝血（DIC） 70年代肝素治疗的失败，己证实DIC並 非肺出血病因。临床及动物实验证实， 肺出血的病理生理改变主要为血管因素， 并非血小板因素或凝血因素。,.,17,4.核黃疸 1988年曾报道21例新生儿核黄疸中8例有 肺出血，认为可能属“胆红素神经外损 害”，其后亦有117例肺出血中3例伴核 黄疸的报道，但均无说明核黄疸导致肺 出血的原因及其依据。,.,18,我院788例肺出血死亡儿中，核黃疸2
6、9 例，但导致核黄疸的原发病均为严重 感染，因而推测该29例肺出血病因仍 为感染因素而非核黃疸本身。,.,19,5.早产/低出生体重 曾报道早产/低出生体重儿肺出血发生 率分别高达54.7及71.7，出生体重 越低，肺出血发生率越高，因而认为早 产/低出生体重是肺出血的重要病因。,.,20,尽管早产/低出生体重儿肺出血比例确多 于足月儿，但我院统计早产/低出生体重 儿366例，有肺出血者242例，其病因均 为缺氧与感染，且以缺氧为主，余124例 单纯早产/低出生体重者並无发生肺出血。 国外早产发生率高于我国，但未见仅因 早产而发生肺出血的报道。,.,21,治 疗,肺出血在临床上主要表现为失血性
7、低容 量性休克及由血液积聚于肺泡引起的血 气交换障碍。因此，治疗上必须针对五 个环节：,.,22, 抗失血性低容量性休克；血液积聚 于肺泡引起的血气交换障碍；抗ET-1 导致的肺动脉高压；抗导致肺出血的 有害因素； PVEC的修复。最根本的还 是抗ET-1的异常分泌。,.,23,一、常规治疗 （一）病因治疗 治疗导致缺氧性或感染性肺出血的原发 病。 （二）一般治疗 注意保暖，保持呼吸道畅通，输氧，限 制输液量为60ml/kg.d，滴速为34ml /kg.h。,.,24,（三）补充血容量 对肺出血致贫血的患儿可输新鲜血， 每次10ml/kg，维持血红细胞压积45 以上。,.,25,（四）抗失血性
8、低容量性休克 弥漫性肺出血常致失血性低容量性休克， 可作抗休克治疗。对败血症休克伴轻度 肺出血患儿，作双倍量换血，或有一定 疗效，既治疗原发病，亦控制了肺出血。 对弥漫性肺出血，无论是输血或换血， 均无多大效果。,.,26,（五）其他治疗 1.碳酸氢鈉应用 酸中毒除可损害机体代谢与生理功能 外，亦可致肺动脉压升高，且与缺氧 程度平衡。,.,27,酸中毒引发的肺动脉高压及细胞损害， 早期可逆，如缺氧持续，则逆转困难。 故应早期应用SB静注，使血PH值 7.25，既可纠正严重酸中毒，亦可降 低肺动脉高压。,.,28,2.纠正凝血机制障碍 尽管肺出血为血管因素而非血小板或凝 血因素所致，一般不需抗凝
9、治疗，但严 重感染确可导致新生儿肺出血伴DIC， 或肺出血后期可能发生肺部的局部凝血 障碍。,.,29,为预防DIC发生，如发现血小板少于80 109/L，可即用超微量肝素1U/kg.h或 6U/kg静脉注射，每6小时1次，以防止 微血栓形成；如已发生DIC，则按DIC 处理。,.,30,3.止血药应用 有报道对肺出血患儿气管吸引分泌物后， 用立止血0.2U加NS至1ml于气管内注入， 並用复苏囊加压供氧30s，同时用0.5U加 NS 2ml静注，隔20min重复1次，共23 次，可于0.52h内起止血作用。,.,31,立止血是一种高纯度酶性止血剂，能促 进出血部位的血小板聚集，并加速凝血 酶
10、形成，促进凝血过程。但因肺出血並 非血小板因素或凝血因素所致，故该药 仅适用于肺出血后期可能发生肺部局部 凝血障碍的患儿。,.,32,另有用1:10000肾上腺素0.10.3ml/kg 气管内滴入，每46h 1次，通过使局 部肺血管强烈收缩而止血，但在肺动脉 高压的情况下应用是否适宜，则有待研 究。,.,33,新法治疗,一、抗ET-1导致的肺动脉高压 （一）exNO及NO供体 1.exNO NO可导致肺血管平滑肌松弛，肺血管扩 张，拮抗ET-1所致的肺动脉高压，动物 实验表明，给予exNO可拮抗ET-1的致肺 出血作用。,.,34,2. NO供体 NO供体是指不须NO合成酶参与，仅通过 自身或
11、其他酶催化后，在靶器官局部释 放NO而起舒血管作用的物质。,.,35,由于exNO吸入价格昂贵，操作复杂，须 呼吸机支持，且具一定毒副作用，临床 上不能广泛应用，近年来提出釆用可能 更有效、更安全、更方便及能代替exN0 治疗肺动脉高压的N0供体。,.,36,N0供体在靶器官中释放NO而起舒血管作 用，常用的N0供体有硝酸甘油25g/ kg.min或硝普钠0.55g/kg.min等。 己有应用硝酸甘油雾化吸入治新生儿肺 动脉高压並有良好疗效的报道，但尚未 用于新生儿肺出血。,.,37,（二）磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂 己知肺血管细胞内环鸟苷酸（cGMP） 可转变为鸟苷酸（GMP），引起肺血
12、管 平滑肌舒张。近年研究表明，PDE-5可 破坏细胞内cGMP，导致GMP生成减少， 肺血管收缩。,.,38,PDE-5强效抑制剂sildenafil（西地那 非）,可选择性抑制肺血管细胞中PDE- 5对cGMP的破坏作用，从而增加GMP浓 度,诱导肺血管扩张，降低肺动脉高压。,.,39,国外目前已用于新生儿肺动脉高压的 治疗。开始为 0.5mg/kg q6h口服， 如果无反应，最大量可用至 2mg/kg q6h。一般给药后20min至3h已有反 应，包括氧合指数（OI）下降；导管 前、后SaO2差减少；SaO2、PaO2增加。,.,40,当明显改善及有可能停氧后，可停止 药物治疗。如无改善，
13、在治疗68剂 后亦应该停药；如发生低血压，应减 少剂量或中断治疗。西地那非已作为 治疗新生儿肺高血压的一个有希望的 药物。,.,41,二、抗导致肺出血的有害因素 低温缺氧后复温供氧及严重感染的肺出 血动物及肺出血新生儿，肺组织ET-1水 平持续升高，持续分泌的ET-1可通过自 分泌途径生成OFR而损伤PVEC。,.,42,新生大鼠气管内滴入exET-1，可导致 肺出血，以上均提示ET-1异常分泌与 OFR大量生成，是肺出血的主要发病机 制，必须用ET-1与OFR拮抗剂进行治疗。,.,43,（一）exCGRP CGRP是由肺神经内分泌细胞分泌的扩血 管活性肽，肺出血时CGRP分泌减少。给 予ex
14、CGRP可有效拮抗ET-1所引起血管痉 挛、肺动脉高压及肺血管与肺泡间升高 的跨壁压，降低肺出血发生率及严重度。,.,44,国外己有采用exCGRP成功治疗成人肺出 血的报道，相信exCGRP可成为干扰ET-1 信号转导途径的药物，对新生儿肺出血 起治疗作用。,.,45,（二）HIF-抑制剂 缺氧时 HIF-1显著增加，诱导ET-1 大量合成，提示可应用HIF-1抑制 剂治疗新生儿肺出血。,.,46,（三）NADPH氧化酶促进剂 NADPH氧化酶在常氧下可抑制HIF-1生 成。缺氧时NADPH氧化酶受抑制，HIF- 1大量生成。提示可应用NADPH氧化酶 促进剂治疗新生儿肺出血。,.,47,（
15、四）OFR拮抗剂 分酶类拮抗剂如超氧化物歧化酶、过 氧化氢酶、过氧化物酶等；非酶类拮 抗剂如Vit C、Vit E、-胡萝卜素、 别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸及褪黑素 等。,.,48,目前较常用的是Vit C、Vit E及超氧 化物歧化酶。OFR拮抗剂虽能中和组 织中已生成的OFR，但不能修复已受 OFR损害的PVEC，对肺出血仅能起辅 助治疗作用。,.,49,（五）抗炎介质 感染所致肺出血儿，血中TNF-等炎症 介质显著升高，提示可用炎症介质抑制 因子如TNF-抗体、抗IL-1、2、4、8 抗体等治疗。但90年代中后期，抗炎症 介质疗效并未得到印证。,.,50,三、PVEC的修复 （一）呼吸机
16、的适当机械刺激 呼吸机适当的机械刺激，能激活肺细 胞内多个信号转导通路，最终产生下 列良好的生物效应：,.,51,促进PVEC、TI及TII中血管活性物 质基因、生长因子基因的表达；促 进肺细胞外基质蛋白的合成和分泌； 促进肺细胞增殖与分化；介导肺 细胞生长。从而对受损的肺细胞有一 定修复作用。,.,52,（二）基质金属蛋白酶(MMPS)抑制剂的 应用 当肺血管痉挛发生肺动脉高压时，MMPS 激活，导致MB弹力纤维网断裂而有助于 肺出血的发生。应用MMPS抑制剂可邦助 MB的修复，以辅助治疗肺出血。,.,53,机械通气,一、常规机械通气（CMV） （一）CMV治疗原理 CPPV能以一定的压力（PIP及PEEP） 将肺泡中的血液集中推向于肺泡某一 侧，以减少血性液对TI及TII的覆盖与 浸润，防止因PS合成与分泌减少而致的 肺泡萎陷，从而扩大血气交换面积。,.,54, CPPV在肺泡维持一定的正压，平衡 了肺动脉高压与肺泡低压间的肺血管 跨壁压差距，减少或避免了血液经受 损的毛细血管由高压的肺血管流向低 压的肺泡。,.,55,通过CPPV可对已破裂的肺毛细血管 加以压迫，导致反应性血管
