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1、第 46 章 抗真菌药,Antifungal Agents,山西医科大学 张明升,Human fungal infections increased markedly in incidence and severity,Frequent use of broad-spectrum antimicrobials. Immunosuppressant medications Ineffectiveness of conventional antimicrobials on fungi.,Fungal infections: systemic and superficial,Antifungal d
2、rugs against systemic infections Antifungal drugs against superficial infections. Superficial: of skin, hair, scalp, nails and mucous membrane; mucocutaneous,Mechanism,Disturbing the barrier functions of fungal cell membranes: amphotericin B, azoles, terbinafine, nystatin Interfering DNA synthesis a
3、nd/or mitosis: griseofulvin and flucytosine,真菌感染与抗菌药,浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等部位。 灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑、特比萘芬等。 常见深部致病真菌有白色念珠菌、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官。 两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑 、伊曲康唑和酮康唑等。,第一节 抗深部真菌感染药,两性霉素B AmphotericinB 氟胞嘧啶 Flucytosine 氟康唑 Fluconazole 伊曲康唑 Itraconazole 酮康唑 Ketoconazole,两性霉素B Amphotericin B,
4、又名庐山霉素（fungilin），是从链丝菌培养液中提取的，为多烯类抗生素。,两性霉素B的抗菌作用 抗菌谱,抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。 对本药敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。,两性霉素B的抗菌机制,与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。,两性霉素B 作用特点与耐药性,本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如fluconazole
5、和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。 细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。 人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素 B易引起肾损伤和红细胞膜损伤。 真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清,两性霉素B的体内过程,口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。 在血液，90以上与血浆蛋白结合。 肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。 脑脊液内药物浓度约为血药浓度的，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。 主要在肝代谢，代谢物及约5的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆1/2约为24h。本药不易被透析所清除。,两性霉素B的临床应用,静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染 鞘内注射：真菌
6、性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药 口服：肠道真菌感染 局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌感染,由于静脉用药毒性较大，在临 床上也常用作导入疗法(induction therapy)，即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。,两性霉素B的不良反应,较多较重。 注射相关的不良反应： 初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静 脉炎； 静脉注射：过快可致惊厥、心律失常； 鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。,缓慢出现的不良反应,1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中 毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症 的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关 。肾小管损伤常发生在用药
7、时间长，累计 剂量超过4 g情况下。 2. 贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素 减少及红细胞膜损伤有关。 3. 肝功异常较少见。,本药与具有肾组织损伤作用的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒性； 本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高； 本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用； 尿液碱化药可增加本药的排出，并可防止或缓解肾小管酸中毒。,药物相互作用,氟胞嘧啶 Flucytosine,又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。,氟胞嘧啶的抗菌作用 抗菌谱,较amphotericin B窄。 对隐球菌属、念珠菌
8、属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性； 对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性； 对其他真菌的抗菌作用均较差。,氟胞嘧啶的抗菌作用 抗菌机制,通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytosine permease）被摄入真菌细胞内。 在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物5-氟尿嘧啶。 5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。,氟胞嘧啶的抗菌作用 作用特点与耐药性,真菌（尤其单用时）易产生耐药性。 与两性霉素B和唑类抗真菌合用有协同作用：可能与两性霉素B 损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。 对人体的细胞代谢影响
9、较小：人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶。,氟胞嘧啶的体内过程,口服吸收迅速完全，吸收率可达80。 蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体 内分布广泛，易穿透血脑屏障。 约80%90%以原形从尿中排出。 t1/2为36 h,肾功能不全者可延长 ，无尿患者t1/2可达85 h。 本药可经血液透析排出体外。,氟胞嘧啶的临床应用,主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。 其疗效不如两性霉素 B。 临床上不宜单用，常与两性霉素合用。,氟胞嘧啶的不良反应及其注意事项,皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛） 骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等 肝肾
10、损伤：血清转氨酶升高（5）、肾脏损伤 致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用 老年和肾功能减退患者需减量应用 氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析,唑类抗真菌药,唑类（azoles）： 咪唑类(imidazoles)： 克霉唑clotrimazole、 咪康唑miconazole、 益康唑econazole、 酮康唑ketoconazole、 布康唑butoconazole 硫康唑sulconazole 三唑类(triazoles) ： 氟康唑fluconazole 伊曲康唑itraconazole,唑类抗真菌药的共同特点,1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。
11、 2.抗菌机制相同。 3.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。 4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，其结果有二：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。 5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和(或)体内甾醇类生物活性物质的作用。,唑类抗真菌药的不同点,1.有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药。 2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。 3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。,唑类抗真菌药的抗菌机制,为选择性
12、抑制真菌甾醇-14-去甲基酶（sterol- 14-demethylase, 一种细胞色素P450酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。 甾醇-14-去甲基酶受抑，14-甲基甾醇在真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如ATP酶、电子转运有关的酶）的功能。,酮康唑 Ketoconazole体内过程,口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有利于本药吸收。 吸收后分布广泛，84药物与血浆蛋白结合，15与红细胞结合，约1呈游离型，脑脊液药物浓度低。 主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆汁排泄。本药对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。 t1/2随剂量增加而延长，一般剂量
13、约为6.59 h。,酮康唑 Ketoconazole 作用与应用,广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用。 临床用途：多种浅部和深部真菌感染。 浅部真菌感染：皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠霉菌感染等 全身感染：白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。 其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。,酮康唑 Ketoconazole 不良反应,常见的有厌食、恶心、呕吐。 有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱、男性乳房增大、性欲减退和肝损伤等。 动物实验表明本药有致畸作用。,酮康唑 Ketoconazole 药物相互作用,降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H2受体阻断药、H泵抑制药
14、）减少酮康唑吸收。 利福平、异烟肼、苯妥英钠等肝药酶诱导药可加速本药代谢。 酮康唑对肝药酶（CYP3A4）具有抑制作用，可抑制华法令、咪唑安定、三唑仑、环孢霉素A、苯妥英钠等的代谢。,氟康唑 Fluconazole体内过程,水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80。 血浆蛋白结合率低，仅为11，穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的5090。 在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。 90以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约为2530 h，肾功不良者明显延长。,氟康唑 Fluconazol作用与应用,氟康唑抗菌谱与酮康唑相
15、似。抗菌活性强，比酮康唑强520倍。 临床主要用于 1.全身性或局部念珠菌、隐球菌等 真菌感染。 2.预防易感人群（如接受化疗或放 疗患者或艾滋病患者）真菌感染,氟康唑 Fluconazole不良反应与药物相互作用,不良反应：轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。 药物相互作用：氟康唑可显著增高香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、环孢霉素 A、磺酰脲类药物(chlorpropamide、glibenclamide及tolbutamide)、苯妥英钠等药物的血药浓度。,伊曲康唑 Itraconazole 抗菌谱,广谱抗真菌药。 在目前唑类药物中抗真菌作用最强。 可抗大部分浅部和深部真菌。对皮肤癣菌
16、(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。,伊曲康唑 Itraconazole 体 内 过 程,脂溶性高，口服吸收较好。 原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%，不易进入脑脊液。 单次给药后t1/2为3040 h，多次给药时4日才能达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。 药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的23倍。 在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。,伊曲康唑 Itraconazole 临 床 应 用,浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。 深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。,伊曲康唑 Itraconazole 不良反应,多数用药者耐受良好。 常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食等消化道症状。
