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1、.,1,抗真菌药物,.,2,.,3,抗真菌药物分类,.,4,.,5,1. 吡咯类药物（azoles）,.,6,作用机制：这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性； 供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。 供系统使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。,.,7,1.1 氟康唑,fluconazole,.,8,Slide: Malcolm Richardson, 2002,Adapted from JP Donnelly,.,9,药代动力学特点,口服可吸收给药量80-90%，不受胃酸的影响（与伊曲康唑、酮康唑不同）。 氟康唑与血
2、浆蛋白结合率低（1112%）。脑脊液中药物浓度可达到血药浓度的50-94%，对正常和炎症脑膜均具强大穿透力。 与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，80%以上经肾脏以原形的形式排泄。Scr下降时需调整剂量。 可经透析除去,.,10,临床应用,1 全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者：预防作用） 隐球菌病（主要用于巩固治疗） 接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗 相对安全、低价,.,11,不良反应,不良反应轻微，主要为轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。20%AST升高，12-20%毛发脱落（可逆性）。,.,12,1.
3、2 伊曲康唑,itraconazole,.,13,Slide: Malcolm Richardson, 2002,Adapted from JP Donnelly,.,14,脂溶性，胶囊制剂生物利用度较低（55%）且受食物影响较大（非餐时给药），胃酸可促进药物吸收。 伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。 血浆蛋白结合率99%，不能通过血脑屏障； 主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物，经消化道和肾排泄。肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液无需调整剂量。 不易被透析除去 伊曲康唑具有高度的亲脂性、亲角质性及药物后效应，在富含角蛋白的组织，
4、尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，药物浓度在停药后可维持24周；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3、6个月。,药代动力学特点,.,15,临床应用,曲霉病 念珠菌病 隐球菌病（非脑膜炎） 组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌-一线用药 对发热伴中性粒细胞减少的患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗尚在审批中。 皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病,.,16,不良反应,安全性较好，但能引起恶心呕吐，严重者甚至迫使中断治疗，主要为环糊精所致。 可引起独特的高血压、低血钾、水肿三联征，主要见于老年人。 有负性肌力作用，可导致充血性心力衰竭，因此避免用于有心衰史的病人。,.
5、,17,1.3 伏立康唑,voriconazole,.,18,Slide: Malcolm Richardson, 2002,Adapted from JP Donnelly,.,19,药代动力学特点,口服给药后迅速吸收，生物利用度达96 。 食物可影响药物的吸收（生物利用度约下降20%），因此应在进食后 12小时服药。 血浆蛋白结合率约58%；药物在脑脊液中的浓度接近血浆。 药物通过肝脏代谢（80%）为无活性代谢产物，由肾脏排出，尿中原形药物不到5。轻到中度肝硬化患者需调整剂量。肾功能不全患者口服伏立康唑无需调整剂量。,.,20,临床应用,主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感
6、染 1. 侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素B） 2. 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染 3.由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染,.,21,不良反应,包括一过性视觉障碍（用药30-60分钟内出现，反复用药会减轻）、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹（8%）、败血症、呼吸障碍等。这些不良反应是一过性的，停药后可以完全恢复。,.,22,2. 多烯类药物（polyenes）,.,23,作用机制,这类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变膜的通透性，从而引起细胞内物质的外渗，导致真菌死亡。 临床常用的多烯类药物包括两性霉素B及其三种脂化两性霉素B、制霉菌素等。,.
7、,24,2.1 两性霉素B,amphotericin B,.,25,为最重要的广谱抗真菌药物之一，几乎对所有真菌都有较强的抗菌活性。目前仍是治疗多种深部真菌病的首选药物。,.,26,Slide: Malcolm Richardson, 2002,Adapted from JP Donnelly,.,27,药代动力学特点,两性霉素B口服吸收不良且不稳定（5%），仅能静脉滴注。 蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿派出，可维持到停药7w后。 吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射（与5-Fc合用）。 不易透析
8、除去,.,28,临床应用,两性霉素B目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一。两性霉素B用于隐球菌病、球孢子菌病、着色芽生菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、侵袭性曲霉病等都有较好的疗效。 对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌),.,29,注射用两性霉素B用法用量,.,30,不良反应,寒战、高热等输注反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。 为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或解热镇痛药，必要时在滴注液中加氢化考的松25mg或地塞米松25mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。,.,31,2.2 脂化两性霉素B,.,32,两性霉素B脂质复合体（ABLC
9、）：两性霉素B和两层脂带复合而成 脂质体两性霉素B（L-AmB）：两性霉素B包裹于两层脂质体膜内 两性霉素B胶样分散体（ABCD）：由两性霉素B去氧胆酸盐和胆固醇硫酸盐稳定地结合成一个圆盘状胶质状复合物,.,33,.,34,两性霉素B及三种含脂类制剂,.,35,药代动力学特点,分布容积大，组织浓度高 药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素B制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。,.,36,不良反应,两性霉素B脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。 脂质体两性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害
10、（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（20%）,.,37,3. 嘧啶类药物,.,38,5-氟胞嘧啶,5-fluorocytosine, 5-Fc,.,39,作用机制,5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。,.,40,抗菌谱,5-氟胞嘧啶属于窄谱抗真菌药物，对念珠菌属、新生隐球菌、申克孢子丝菌、卡氏枝孢霉、疣状瓶霉等有抗菌作用,.,41,药代动力学特点,5-氟胞嘧啶口服吸收良好。 血浆蛋白结合率很低，血循环中游离的药物水平较高
11、；且分子量小，故容易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的60%-100%。 此药毒性低。5-氟胞嘧啶体内不被分解代谢，主要通过肾脏清除，口服后90的药物在24小时内以原形形式从尿中排出。肾功能衰竭的患者药物半衰期明显延长，使用该药时要调整剂量。 可经血或腹膜透析排出体外,.,42,临床应用,5-氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。,.,43,不良反应,有厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。 血药浓度过高（大于100mg/l）可引起白细胞和血小板减少，偶有再障或骨髓抑制。故用药期间要常规进
12、行对外周血白细胞和血小板计数的检查。 用药期间应定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用,.,44,4. 作用于真菌细胞壁的药物,.,45,真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。,.,46,根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：,-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等） 几丁质合成酶抑制剂（尼可霉素Z、X nikkomycin Z、X、多
13、氧霉素 polyoxiins等） 作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普那米星pradimicin、benanomicin A等）的药物。,.,47,卡泊芬净,caspofungin,.,48,是一种-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国FDA 批准上市的作用于真菌细胞壁的药物。,.,49,Slide: Malcolm Richardson, 2002,Adapted from JP Donnelly,.,50,药代动力学,口服疗效降低300倍，静脉给药，血浆蛋白结合率97%。 主要在肝脏中代谢；在严重肝脏疾病时推荐调整剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调整剂量。 在用药24h内
14、，主要是原形尿，之后主要为无活性代谢产物形式排出。 不通过透析,.,51,临床应用,发热、中性粒细胞减少患者的经验性治疗 念珠菌病 侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不耐受者,.,52,几乎没有不良反应，主要不良反应为组胺介导的输注反应。 可出现暂时性的ALP和转氨酶的升高（一般不超过3倍），不影响治疗。,不良反应,.,53,Jean Klastersky. Antifungal Therapy in Patiens with Fever and Neutropenia- More Rational and less Empirical? N Engl J Med 2004,.,54,Overall success Resolution of fever No breakthrough fungal infection Resolution of baseline fungal infection Survival No discontinuation because of toxic effects,.,55,/10/29,.,56,
