抗肿瘤和免疫调节剂PPT课件

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1、.,1,抗肿瘤和免疫调节剂,模块九 抗肿瘤和免疫调节剂,.,2,知识目标,学习目标,.,3,（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,一、抗肿瘤药作用机制,.,4,1.增殖细胞群-治疗靶向 增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。 2.非增殖细胞群,肿瘤细胞的组成：,包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化 细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细 胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。,.

2、,5,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,.,6,增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二,.,7,.,8,相关

3、链接,细 胞 增 殖 动 力 学,.,9,（二）抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成。,2.直接影响DNA的结构与功能,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4.干扰蛋白质合成与功能： 5.调节体内激素平衡,.,10,.,11,周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。 周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。,二、抗肿瘤药的分类 根据作用周期或时相分,.,12,S期,G1期,G2期,M期,G0期,细胞增殖周期,死亡,无增殖能力

4、,CCSA,CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类,长春碱类,抗代谢药,.,13,.,14,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,根据药物化学结构和来源分,.,15,嘌呤,嘧啶,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白,酶,微管,巯嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,博莱霉素,喜树碱,放线菌D,阿霉素,柔红霉素,三尖杉酯碱,L-门东酰胺酶,长春碱类,紫杉醇,.,16,干扰核酸生物合成的药物 直接影

5、响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡,按生物化学机制分,.,17,.,18, 全身性肿瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗肿瘤药的适应征,.,19,耐药性 毒性反应大,四、化疗的存在的问题,.,20,天然耐药性（natural resistance）获得性耐药性（acquired resistance） 多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）,五、耐药性及耐药机制,.,21,耐

6、药机制： 1、改变跨膜转运机制 2、产生特殊的膜蛋白 3、改变代谢途径 4、产生耐药基因,.,22,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药的不良反应,.,23,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,.,24,（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,.,25,常用抗肿瘤药

7、一、干扰核酸合成的药物甲氨蝶呤 Methotrexate,【性 状】橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。 【稳定性】含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。,.,26,【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药 【临床应用】主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；也可作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。,.,27,氟尿嘧啶（fluorouracil）,【化学名】为5-氟-2，4（1H，3H）-嘧

8、啶二酮， 又名5-氟尿嘧啶，简称5-FU,【性 状】本品为白色结晶性粉末，在水中略溶，在稀盐 酸和氢氧化钠中溶解。,.,28,【稳定性】本品在空气和酸性水溶液中稳定，在强碱性溶液 中不稳定，开环分解。水溶液遇亲核试剂如亚硫 酸氢钠会发生加成反应而降解，所以本品的处方 中不应加入亚硫酸氢钠。 【鉴 别】本品可与溴发生加成，使溴水褪色，可用于鉴别。,氟尿嘧啶,.,29,【临床】对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好 不良反应：对骨髓和消化道毒性较大,影响DNA合成,【作用机制】,氟尿嘧啶,.,30,巯嘌呤 Mercaptopurine,【化学名】6-嘌呤硫醇一水合物又名乐疾宁，简称6-MP。,【性 状】微

9、黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。,【稳定性】含有巯基，遇光易变色，也可被硝酸氧化；在氨液中与硝酸银作用可生成白色沉淀。,.,31,对S期最显著；对G1期有延缓作用,【临床】主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。 【不良反应】骨髓抑制、消化道黏膜损害。,【作用】,.,32,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNA tRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化,MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成,Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能,门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基；

10、 抑制蛋白质合成,5-FU： 抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂： 与DNA交叉联结,长春碱： 抑制微管的功能,放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成,阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓朴酶II； 抑制RNA合成,.,33,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,5-FU,.,34,阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）,【临床应用】 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。 【不良反应】 骨髓抑制和胃肠道反应,.,35,.,36,二、干扰蛋白质合成的药物长春碱类,.,37,长 春 花,.,38,【作用机制】 与微管蛋白相结

11、合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于M期；也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。 【应用】 长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌 长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病 长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等 长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等 【不良反应】 骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。,.,39,三尖杉生物碱类,【机制】抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对S期细胞作用明显。 【临床】对急性粒细胞白血病较好 急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。 恶性淋巴瘤 【不良反应】 骨髓抑制消化道反应、脱发,.

12、,40,L-门冬酰胺酶（asparaginase）,【机制】可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。 【临床应用】 急性淋巴细胞性白血病 【不良反应】 消化道反应、过敏反应,.,41,.,42,.,43,三、直接破坏DNA结构与功能的药物 氮芥（chlormethine）,脂肪氮芥,芳香氮芥,氨基酸氮芥,杂环氮芥,甾体氮芥芥,载体部分,烷基化部分,基本结构与结构类型,.,44,拓展提高,氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿

13、瘤活性，也会影响药物的毒性。 如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。 应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。,氮芥类药物的设计,.,45,盐酸氮芥,【化学名】N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。,【性 状】为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外。 【鉴 别】本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热，再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘的黄色不褪。 【作 用

14、】最早使用于临床的抗癌药，主要用于治疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对淋巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。,.,46,.,47,氮甲 Formylmerphalan,又名甲酰溶肉瘤素,【性 状】白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于乙醇。遇光易变成红色。 【旋光性】分子中含有一个手性碳原子，药用品是消旋体。 【结构特点】是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物 【鉴 别】在碱性液中可水解，产生-氨基酸的结构，与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。 【作 用】对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。,.,48

15、,亚硝基脲类卡莫司汀 Carmustine,【化学名】1，3-双（ -氯乙基）-1-亚硝基脲。又名卡氮芥，简称BCNU。,【性 状】无色结晶性粉末，不溶于水，其注射 液为聚乙二醇的灭菌液。,.,49,【结构特点】是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。,.,50,【稳定性】酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。 【作 用】由于-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血 脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢 神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。,.,51,环磷酰胺 Cyclop

16、hosphamide,【性 状】白色结晶，失去结晶水即液化。可溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定易水解，遇热更易分解，形成水中不溶物而产生沉淀。 【作 用】抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。,又名癌得星,.,52,【作 用】抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。,.,53,【作用机制】,.,54,实例分析,环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？,环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。,.,55,拓展提高 烷化剂的构效关系,(1)脂肪氮芥和芳香氮芥,（2）亚硝基脲类：,连接硝基氮