《治疗心力衰竭的药物PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《治疗心力衰竭的药物PPT课件（62页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、.,1,治疗心力衰竭的药物,山西医科大学汾阳学院药理教研室,.,2,心力衰竭（heart failure, HF）,定义 各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征。 分类 1.收缩性心力衰竭: 大多数 心肌收缩力，心搏出量，不能满足机体的代谢需要， 器官、组织血液灌流不足； 同时出现体循环和(或)肺循环淤血。 2.舒张性心力衰竭：少数 心肌收缩力尚可维持正常心排血量，左心室充盈压异常 肺静脉回流受阻，肺循环淤血。 常见于原发性肥厚性心肌病、冠心病、高血压心脏病心功能不全早期 充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)： 心力衰竭伴有体循环和(或)肺循环的被动充血。
2、,.,3,CHF的病理生理学,心肌功能变化 1.收缩功能障碍：收缩力，搏出量，射血分数 正性肌力药物反应良好。 2.舒张功能障碍：心室舒张功能受限，不协调，顺应性 搏出量 舒张末期压射血分数不明显 正性肌力药物疗效差。 3.高搏出量心衰：极少数，见于动静脉瘘、贫血、甲亢 心脏结构变化 1.心肌细胞肥大、凋亡和/或坏死(心肌细胞数量减少)； 2.心肌细胞外基质堆积，胶原量增加，胶原网破坏纤维化 重构(remodeling)：心肌肥厚、心腔扩大 收缩和舒展功能障碍。,.,4,CHF的病理生理学,.,5,CHF的病理生理学,交感神经系统激活： 1.早期：代偿 2.长期：后负荷及耗氧量，促进心肌肥厚，
3、诱发心律失常 3.高浓度NA：心肌细胞凋亡、坏死。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活 1.早期：代偿， 2.长期：全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮 3.心肌肥厚、重构： 促进生长因子产生、促生长、促原癌基因表达 细胞外基质合成,.,6,CHF的病理生理学,精氨酸加压素(AVP): 作用：收缩血管，增加心脏负荷 机制：特异受体V1与G蛋白耦联PLC激活IP3和DAG 血管平滑肌细胞Ca2+ 内皮素(endothelin，ET)： 血液及心肌组织中 作用： 1.强烈收缩血管作用和正性肌力 低氧、氧自由基、Ang刺激心内膜下自分泌、旁分泌 2.明显的促生长作用:心室重构 其他
4、 心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、肾上腺髓质素(AM) 作用：舒血管、减少水钠储留,.,7,CHF的病理生理学,心肌肾上腺素受体信号转导的变化 1.1受体下调: 密度，数目，减轻NA的损害； 2.1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏： Gs(减少或活性下降)/Gi(抑制性增多或活性提高)比值 -1受体激动药的反应性降低 AC(腺苷酸环化酶)活性下降cAMP减少细胞内Ca2+ 收缩障碍 3.G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增加 受体减敏,.,8,CHF的病理生理学,.,9,.,10,CHF药物治疗的演变,心脏模式(洋地黄，20世纪20年代) 心肾模式(洋地黄和利尿药，4060年代) 心
5、循环模式(强心，利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药 醛固酮拮抗药，90年代 现代治疗目标： 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚 降低病死率和提高生活质量，延长寿命,.,11,治疗心力衰竭药物,分 类 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 1.血管紧张素转化酶抑制药： 卡托普利、依那普利、贝那普利等 2.血管紧张素受体(AT1)拮抗药： 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等 3.醛固酮拮抗药：螺内酯 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等 受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等 强心苷类药：地高辛（降低血浆肾素活性）等 扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪； 非
6、苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,.,12,RAAS抑制药,肾素-血管紧张素系统 1.NO作用：舒张血管、 降低血压，促进凋亡 2.肾素：酸性蛋白水解酶 3.Ang与缓激肽主要在 肺血管内皮细胞经ACE转化 4.Ang作用于AT2激活 缓激肽B2受体与NO合酶 促NO和PGI2生成， 舒张血管、降低血压 抗血小板聚集 抗心血管细胞肥大增 生和重构作用,心脏和血管,.,13,兴奋髓质、交感神经末梢突触前膜AT1,Ang收缩出球小动脉，灌注压，肾率过滤及水盐重吸收 ACEI舒张出球小动脉：肾动脉阻塞、硬化？,激肽释放酶,.,14,羰基,脯氨酸末端的羧基,“附加结合点”结合数目,.,15,ACE抑
7、制药,【治疗CHF的作用机制】 1.降低外周血管阻力降低心脏后负荷 抑制Ang向Ang转化，Ang收缩血管作用 抑制缓激肽降解，促NO和PGI2生成扩血管、后负荷 2.减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，前负荷 3.抑制心肌及血管重构 小剂量 4.对血流动力学的影响-运动耐力增加 全身血管阻力，心搏出量，舒张功能改善； 肾血管阻力，肾血流量 5.降低交感神经活性,.,16,ACE抑制药,【临床应用】 1.对各阶段心力衰竭者均有益： 消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量 防止和逆转心肌肥厚、降低病死率； 延缓尚未出现症状的早期心功能不全者的进展， 延缓心力衰竭的发生 心衰一线药物:利尿药
8、对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。 2.高血压：降压，增加心脑肾血流量；降低病死率。 3.糖尿病性肾病和其他肾病,.,17,ACE抑制药,【不良反应】 1.咳嗽：刺激性干咳 -缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积 2.首剂低血压：口服吸收快，生物利用度高 3.高血钾：依赖Ang的醛固酮减少 4.低血糖：卡托普利增强对胰岛素的敏感性 5.肾功能损伤：Ang收缩出球小动脉维持肾灌压 6.妊娠与哺乳:畸形，亲脂性福辛普利、雷米普利 7.其他：味觉异常，血管神经性水肿 蛋白尿，皮疹等,.,18,ACE抑制药,.,19,血管紧张素受体拮抗药,【治疗CHF的作用机制】 1.直接阻断Ang与其受体的结
9、合拮抗作用。 ACE及非ACE途径(糜酶,chymases)产生的Ang 2.减负荷；提高心功能；降低交感活性； 3.预防及逆转心血管重构：拮抗Ang促生长作用 【临床应用】 常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。 对CHF作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，不 影响缓激肽代谢，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,.,20,抗醛固酮药,1.醛固酮：CHF时血中的浓度可明显增高， 心房、心室、大血管的重构,加速心衰恶化； 阻止心肌摄取NA，使NA游离浓度增加 诱发冠状动脉痉挛和心律失常， 增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。 2.螺内酯(spironolacton):常规加用 明显降低CHF病死
10、率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。 3.与ACE抑制药合用 同时降低Ang及醛固酮水平 进一步减少病死率， 降低室性心律失常的发生率。,盐皮质激素受体 醛固酮-受体复合物 核转位 醛固酮诱导蛋白,.,21,利尿药,【治疗CHF的作用机制】 1.促进Na+、H2O的排泄，血容量心脏前负荷改善心功 2.降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿 【临床应用】一线药物 对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。 1.轻度CHF:单用噻嗪类； 2.中、重度CHF或单用噻嗪类疗效不佳者: 袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用 3.严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺
11、水肿或全身浮肿者 -呋塞米iv,.,22,利尿药,【不良反应】 1.大剂量：心力衰竭恶化 机制：有效循环血量，反射性兴奋交感神经 加重组织器官灌流不足，肾血流量 加重肝肾功能障碍 2.电解质平衡紊乱： CHF时诱发心律失常的常见原因之一， 与强心苷类合用时，补充钾盐或与留钾利尿药合用,.,23,受体阻断药,.,24,受体阻断药,【治疗CHF的作用机制】 1.拮抗交感活性 阻断心受体、拮抗过量儿茶酚胺对心的毒性作用 改善心肌重构， 减少肾素释放，抑制RAAS， 改善受体对儿茶酚胺的敏感性： -上调心肌受体恢复其信号转导能力 2.抗心律失常与抗心肌缺血作用 -降低CHF病死率和猝死的重要机制,.,
12、25,受体阻断药,【临床应用】 有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能 卡维地洛(carvedilol） 比索洛尔(bisoprolol) 美托洛尔(metoprolol) 改善CHF的症状 提高射血分数 改善患者的生活质量 降低死亡率 卡维地洛兼有阻断1受体、抗氧化等作用，表现出较全面 的抗交感神经作用。 目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。,.,26,受体阻断药,【临床应用】 2.主要用于扩张型心肌病。 对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。 【注意事项】 1.正确选择适应症：扩张型心肌病CHF的疗效好。 2.长期应用：心功能
13、改善与治疗时间成正比，平均3月。 3.应从小剂量开始，个体化剂量 4.应合并使用其他抗CHF药 与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用； 与ACE抑制药合用疗效进一步增加。 【禁忌症】 严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压 及支气管哮喘者慎用或禁用,.,27,强心苷类,注：来源于植物，主要为洋地黄类（digitalis）。包括洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K,.,28,.,29,强心苷类,化学结构：强心苷=苷元(甾核、不饱和内酯环)糖(葡萄糖、稀有糖） 构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位-羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位-羟基(强
14、心必需) C17位-不饱和内酯环(打开，被饱和失效) 甾核上“OH”数目影响药动学(OH多 极性高) 毒毛花苷-K(4个“OH”) 速效、短效 洋地黄毒苷(1个“OH”)慢效、长效 2.糖 数目多 作用加强 稀有糖 维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短,.,30,.,31,强心苷类,【体内过程】,.,32,强心苷类,【药理作用】 （一）对心脏的作用 1.正性肌力作用 (positive inotropic action） 【作用特点】 加快心肌纤维缩短速度 使心肌收缩敏捷 舒张期相对延长； 加强衰竭心肌收缩力心搏出量 不增加心肌耗氧量，甚至有所,.,33,强心苷类,1.心输出量 心衰：
15、心肌收缩力输出量窦弓压力感受器 交感神经兴奋心率输出量 反射性引起迷走神经兴奋血管扩张回心血量 正常：强心甙收缩血管下肢及肠系膜血管收缩 外周阻力 抵消了输出量 2.耗氧量 耗氧 强心甙 耗氧 心率 心肌收缩力 室壁张力 心肌耗氧量耗氧量 心肌耗氧量耗氧量,.,34,.,35,强心苷类,强心苷正性肌力作用机制： 抑制强心苷受体Na+-K+-ATP酶 细胞内Na+ K+离子 Na+-Ca2+双向交换机制， 心肌细胞内Ca2+ 正性肌力作用,细胞内 Ca2+外流 Ca2+内流 Ca2+释放,.,36,.,37,强心苷类,【药理作用】 （一）对心脏的作用 2.减慢心率作用(负性频率) 机制： 心搏出量，反射性引起迷走神经兴奋，抑制窦房结 增加心肌对迷走神经的敏感性。 治疗量:对心率快及伴有房颤的心功能不全显著 正常心肌影响小 过量：心动过缓和传导阻滞-阿托品对抗,.,38,.,39,强心苷类,3.对传导组织和心肌电生理特性的影响 治疗量：缩短APD和ERP； 高浓度： 过度抑制Na+-K+-ATP酶细胞K+ 最大舒张电位减小(负值减小) 自律性，细胞内Ca2+ 振荡、早后除极、滞后除极等 中毒剂量：中枢交感活动 各种心律失常 如室性早搏、室性心动过速,.,40,.,41,.,42,.,43,强心苷类,【药理作用】 （二）对神经和内分泌系统的作用 1.兴奋脑干副交感神经 减慢心率和抑制
