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1、.,1,中南大学药理学系,杨芝春,抗心肌缺血药Drugs used in myocardial ischemia,.,2,心绞痛 心肌急剧、暂时性缺血缺氧所导致的心前区剧痛症候群。,“异位”心绞痛,出现在颈部、牙床、下颌、咽部、心窝部等，,（1）舌下含服硝酸甘油，几分钟内缓解疼痛。 （2）发作时心电图检查 （3）不发作时做运动平板实验检查心电图改变。,.,3,1.劳力型心绞痛: 劳累、激动诱发，与心肌耗氧增加有关。休息或舌下含硝酯甘油后可迅速消失。包括初发型，稳定型及恶化型： 稳定型心绞痛病程在一个月以上，病情基本稳定； 初发型心绞痛病程在一个月内，病势有逐步加重的倾向； 恶化型心绞痛同等活动
2、量所诱发的心绞痛发作频率、严重程度及持 续时间突然加重，病情呈恶化趋势。 初发型、恶化型心绞痛可能与AS斑块变化、血小板聚集、血栓形成有关。 2. 变异型心绞痛: 胸痛发作与心肌需氧量增加无明显关系，可在休息、夜间发作。疼痛持续时间长，程度重，且不易为硝酸甘油所缓解。可能与做梦等诱发的冠状动脉痉挛有关。 初发型、恶化及变异型心绞痛常统称为“不稳定型心绞痛”休息、稍费力时剧烈、持久胸痛，可转为AMI，是稳定型心绞痛和心肌梗塞的中间状态。,心绞痛临床分型:,.,4,心绞痛发病机制,供O2/需O2,O2 耗,O2供,心绞痛的发生机制示意图,冠脉粥样硬化（95% ） 冠脉血栓形成 冠脉痉挛 心收缩力
3、心率,.,5,冠状动脉以垂直于心脏表面的方向穿入心脏，在心内膜下 层分支成网。由于在收缩时受压迫，易发生心内膜下缺血。,冠脉循环特点：,心肌收缩时强烈压迫冠脉血流急剧（供血少1/4） 舒张时血管压力血流急剧（供血多3/4）,心脏供O2,室 内 压,室 内 容 积,心肌收缩力,心 率,心室壁张力,O2 耗,O2供,冠脉灌 注压,冠脉侧 支循环,影响心肌供氧、耗氧的因素,冠脉灌 注时间,收缩压心率左室射血时间,.,7,抗心绞痛机制,1. 增加心肌供O2 舒张冠状动脉 解除冠状动脉痉挛 降低心前后负荷心室舒张末期压力 心内膜下区血流 减慢心率冠A血流灌注时间 抑制或消除血栓的生成,.,8,2.减少心
4、肌耗氧,扩张血管,减轻心脏负荷 小静脉扩张心脏前负荷心室壁张力 小动脉扩张外周阻力心脏后负荷 抑制心肌收缩力,减慢心率,3、保护心肌细胞,.,9,抗心绞痛药作用机制,1、耗氧。 2、供氧。 3、抑制血小板聚集和血栓形成。,.,10,常用抗心绞痛药,硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯 受体阻断药 ：普萘洛尔 钙通道阻滞药：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等,.,11,硝酸甘油（nitroglycerin）,【药理作用】,直接松弛各种平滑肌 (血管平滑肌最显著,所松弛的节段与剂量有关),2.心内膜下血供,3.缺血区供血, 舒张V回心血量前负荷 舒张A（大剂量）后负荷和作功,1.心肌耗氧量,.,12,非缺
5、血区,缺血区,用硝酸酯类前,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,侧枝循环,心肌耗氧非缺血区血管阻力（敏感）,而缺血区血管已代偿扩张（不敏感）用药后输送血管扩张、侧支循环开放,血液经侧支循环流向缺血区。,.,13,硝酸甘油（nitroglycerin）,Nitroglycerin,NO或SNO（亚硝巯基）,激活鸟苷酸环化酶,cGMP,【作用机制】,钙内流,激活蛋白激酶,抑血小板聚集,肌球蛋白轻链去磷酸化,血管平滑肌胞内钙 ,血管舒张,硝酸酯受体上-SH,.,14,【体内过程】 舌下含服生物利用度80%, 2-5起效，维持20-30 皮肤吸收免首关效应 口服小剂量无效（生物利用度
6、8%） 长效：消心痛, 维持45-60(舌下) 【临床应用】 1、各型心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴； 2、急性心肌梗塞：早期应用 耗氧缩小梗塞范围 抗Pt聚集和粘附 3、肺高压（充血性心衰时）,.,15,【不良反应】 1、血管舒张所致不良反应,降压可引起反射性心率加快，耗氧量增加（与受体阻断药合用可防止，Why？）,-小剂量开始应用；颅脑外伤、颅内出血、血容量低者禁用。,.,16,2、长期大剂量可致高铁血红蛋白血症 3、硝酸甘油耐受,快速耐受： 持续给药24至48h即可产生耐药性，主要发生在容量、阻力血管，大的输送血管较少出现，及时停药可恢复。短效制剂一般不易出现耐受。,1硝酸酯受体
7、中巯基被还原成双硫键，-SH消耗过多，使 受体对药物的亲和力 2BP反射性引起交感、RAS系统兴奋Na、水潴留 3鸟苷酸环化酶活性 4. 高亲和力受体下调,耐受可能机制：,.,17,1从小剂量开始治疗。 2采用间竭疗法：间竭期1012小时/天（但 间竭期心绞痛可能加重） 3补充SH供体：如补充N-乙酰半胱氨酸、蛋 氨酸或含丰富SH的食物等。 4. 联合用药,防治策略：,.,18,使用注意事项：,一、硝酸甘油必须舌下含服（也可将药物迅速嚼碎后含服，吸收更快）,含在舌下有烧灼感药物未失效,心绞痛发作时，立即含服硝酸甘油一片；如不见效，5分钟后再含一片， 一般不超过3次，若1 5分钟后仍无显效，急送
8、医院。,二、用硝酸甘油需防低血压,最好坐位，不主张躺着、站着含药，因为硝酸甘油具有扩张血管作用， 平卧会因回心血量增加而影响疗效。站位会因心脑供血不足易出现晕厥。,三、防意外，提前半小时服硝酸甘油,预防性使用,硝酸甘油是一种亚硝酸盐，过热、见光极易分解，应棕色玻璃瓶贮存， 旋紧盖密闭。1 530室温保存或放冰箱中。,四、反复开盖，易致硝酸甘油无效,.,19,受体阻断剂,【药理作用】,1.降低心肌耗氧量： 心率收缩力耗氧 收缩力射血时间相对心室容积耗氧 2.改善缺血区血供: 耗氧非缺血区血管阻力，缺血区血管舒张血 流流向缺血区 供血； 心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。 (3)促
9、进氧在组织中与血红蛋白分离供氧,总氧耗,.,20,3.改善心肌代谢： 抑制脂肪水解酶上的1受体，FAA；脂肪分解 改善缺血区对糖的摄取，使缺血区的乳酸产生 保护缺血区细胞线粒体的结构和功能 4.抑制Pt聚集减少血栓形成,.,21,【应用及注意事项】,稳定型心绞痛：可用 不稳定型心绞痛：慎用 变异型心绞痛：忌用 （冠脉受体抑制后，受体占优势而导致冠脉进一步痉挛） AMI(但可出现心脏抑制),变异型心绞痛不宜应用 宜从小剂量开始：个体差异大 停药有反跳 久用可致血脂升高 心脏功能抑制心动过缓、低血压、CHF、传导阻滞禁用。 支气管哮喘/慢阻肺禁用。,.,22,钙通道阻滞药,1.降低心肌耗氧量： 舒
10、张血管，降低外周阻力，后负荷 心率，收缩力； 2.增加缺血区血供： 扩张冠脉、侧支循环、抑制血小板聚集， 解除冠脉痉挛冠脉和缺血区血流量 3.保护缺血心肌: Ca2+ 超载。,【药理作用】,阻断L-型电压依赖性Ca2+通道,.,23,【临床应用】,1抗心绞痛：对各型心绞痛有效； 变异型心绞痛首选。 2急性心肌梗塞： 地尔硫卓可缩小梗塞范围，死亡率,.,24,【不良反应与注意事项】 （1）恶心、便秘等 （2）血管扩张低血压者禁用。 （3）心脏抑制可导致CHF(尤其与受体阻断药合用）。 维拉帕米抑制作用最强，因而，伴有心力衰竭，窦房结功能低下，房室传导阻滞的心绞痛患者禁用维拉帕米。 硝苯地平无明显
11、心脏抑制，并且，与受体阻断药合用效果更好（Why？）。,.,25,小结,.,26,1.硝酸酯类 是缓解心绞痛最常用药物，可用于缓解急性发作，预防发作，也可用作诊断性的治疗。与受体阻断药比较，无加重心衰和诱发哮喘的危险；与钙拮抗药比较，无心脏抑制作用，因此适用于各种类型的心绞痛。,【临床评价与用药原则】,.,27,硝酸酯类用药原则 （1）稳定型心绞痛者首选。 （2）控制急性发作舌下含服或气雾吸入。 （3）需多次含服可采用口服制剂（硝酸异山梨酯） 以及透皮制剂。 （4）防止产生耐受性，间断时间可在10小时以上。 （5）对于发作频繁的心绞痛，宜采用静脉给药的方式。 （6）对于急性心肌梗死提倡及早，小
12、剂量应用。 （7）慢性心功能不全可采用长效制剂，与强心药合用。,.,28,2. 受体阻断药 (1)稳定型心绞痛：主要用于对硝酸酯类不敏感的稳定型心绞痛患者，选择性和非选择性受体阻断药疗效差别不大。 优点与硝酸酯类药物合用可减少硝酸酯类的用量，从而减轻硝酸酯类耐受。由于其具有减慢心率和降压作用，特别适用于伴有心率快和高血压的心绞痛患者。 (2)不稳定型心绞痛：疗效不确切； 缺点由于加重变异型心绞痛冠脉痉挛，禁用。 3,.,29,3。钙拮抗药 不收缩支气管，但有一定的扩张作用，故对伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者更为适用。但各种钙拮抗药又具有不同的特点及不良反应，因此临床用药时应予注意：,硝苯地平： 优
13、点扩张冠脉血管作用强，可解除冠脉痉挛，对 变异型心绞痛效果好；由于对房室传导无影响，因而 对伴有房室传导阻滞的患者较安全。 缺点强降压作用可反射性地兴奋心脏，故对稳定 型心绞痛应与普萘洛尔合用。低血压患者禁用。,.,30,维拉帕米,优点负性肌力、频率及扩张冠脉作用较强，且较少引起低血压，对稳定型心绞痛效果优于普萘洛尔，特别适用于伴有心律失常的心绞痛患者。 缺点与受体阻断药合用可加重心脏抑制。,地尔硫卓,优点以心脏作用为主(减慢心率和传导)，还可扩血管和非特异性拮抗交感作用，可用于心绞痛（对变异型心绞痛短期疗效好，长期应用无耐受；并可降低梗死后心绞痛的发生）、高血压和心律失常。较少引起低血压。 缺点心脏抑制。,.,31,心绞痛的联合用药,1、硝酸酯类钙拮抗药： 硝酸酯类主要作用于静脉，钙拮抗剂主要扩张小动脉，并且二者都可扩张冠脉，合用后扩张血管作用增加。硝苯地平或尼卡地平与硝酸酯类合用可导致反射性心动过速等，因此联用作用缓和的钙拮抗药或新型钙拮抗药（氨氯地平）。,2.受体阻断剂+硝苯地平:,硝苯地平取消受体阻断剂所致冠脉痉挛，而 受体阻断剂则取消硝苯地平所致反射性心动过速等。,.,32,3.受体阻断剂+硝酸酯类:,作用相加，且受体阻断剂降低硝酸酯类所致的反射性心率加快，而硝酸酯类可降低受体阻断剂引起的心室容积的扩大。,.,33,.,34,/10/29,.,35,
