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1、药物制剂分析（二）,Analysis of Pharmaceutical Preparations,1,【注射液的装量】 【注射用无菌粉末的装量差异】 【可见异物】 【无菌】 【热原】或【细菌内毒素】 【不溶性微粒】,指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。 注射剂大都血管内直接给药，部分肌肉注射。 安全性要求与检查必须特别严格。,注射剂,2,不溶性微粒检查 在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉滴注用注射液（装量为100ml以上者）中不溶性微粒。 除另有规定外，每1ml中含有10m以上的微粒不得超过20粒，含25m的微粒不得超过2粒。
2、 显微计数法、光阻法,3,热原（pyrogen）检查法,热原 活的微生物的代谢产物或是死亡的微生物尸体，是微生物的一种内毒素，注射后会引起体温异常升高，严重的还会出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。 热原检查法 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。,4,检查法 取适用的家兔3只，测定其正常体温后15分钟以内，自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38的供试品溶液，然后每隔30分钟按前法测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高温度()。 如3只家兔中有1只体温升高0.6或0.6
3、以上，或3只家兔体温升高均低于0.6，但体温升高的总和达1.4或1.4以上，应另取5只家兔复试。 结果判断,5,1、注射剂中主药含量大，附加成分不干扰，可直接测定 葡萄糖酸钙的原料药和注射剂：络合滴定法； 2、主药遇热不稳定而易分解，常采用有机溶剂提取后测定 3、主药含量较少，采用灵敏度高的方法排除附加剂干扰,注射剂含量测定,6,注射剂的溶剂,包括: 水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。 最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。 非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。 常用的油溶剂为注射用大豆油。其质量应符合大豆油(供注射用)的标准。,7,附加剂一般有渗透压
4、调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。 抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。 常用的抑菌剂及其浓度(g/ml)为苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。 抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。,附加剂,8,排除附加剂干扰,抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C等） NaCl（等渗溶液） 稳定剂(乳酸钙或其他钙盐) 溶剂水 溶剂油,9,抗氧剂 具有还原性药物的注射剂中常加抗氧剂。 对氧化还原滴定有干扰。,NaHSO3 + CH3COCH3 (CH3)2C(OH)-SO3Na 碘量法测定维生素C注射液,Na2S2O
5、5 + H2O2NaHSO3 NaHSO3 + HCHO HO-CH2-SO3Na 碘量法测定安乃近注射液。 但是，甲醛也具有还原性。氧化电位高时不宜。,亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠加入丙酮、或甲醛消除。,1、加掩蔽剂,10,【规格】 (1)1ml0.25g (2)2ml0.5g 【含量测定】 精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再加水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，置锥形瓶中，加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml，放置1分钟，加盐酸溶液(91000)1.0ml，摇匀，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定（控制滴定速度为每分钟35ml），至溶液所显的淡
6、黄色在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3NaO4SH2O。,安乃近注射液 Metamizole Sodium Injection,11,2、加酸分解消除,亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠 均可被酸分解，加热逸出SO2,Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2S2O3(加热),NaHSO3+HCl NaCl + H2SO3 (加热),SO2 + H2O,SO2 + H2O,12,盐酸普鲁卡因胺注射液 Procainamide Hydrochloride Injection,本品为盐酸普鲁卡因胺的灭菌水溶液。 【规格】(1)1ml0
7、.1g (2)2ml0.2g (3)5ml0.5g (4)10ml1g 【含量测定】精密量取本品5ml，加水40ml与盐酸溶液(12)10ml，迅速煮沸，立即冷却至室温，照永停滴定法(附录 A)，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.18mg的C13H21N3OHCl。,13,3、加弱氧化剂氧化消除,过氧化氢和硝酸，将抗氧剂(亚硫酸盐等)氧化，而不氧化被测药物，不消耗滴定液。,Na2SO3 + H2O2 Na2SO4 + H2O,Na2SO3 + 2HNO3 Na2SO4 + 2NO2 + H2O,14,盐酸氯丙嗪注射液 本品为盐酸氯丙
8、嗪的灭菌水溶液。本品可加适量的维生素C ( 0.01mol/L HCl中UV最大吸收243nm)。 【含量测定】避光操作。精密量取本品适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，置250ml量瓶中，加盐酸溶液(91000)至刻度，摇匀；精密量取10ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液(91000)至刻度，摇匀，照分光光度法(附录 A)，在306nm的波长处测定吸收度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系数( E )为115计算，即得。 【规格】(1)1ml10mg(2)1ml25mg(3)2ml50mg,4、UV吸收谱差消除干扰,15,243 254 306,氯丙嗪,维生素C,盐酸氯丙嗪注射液的含量测
9、定,16,甲萘氢醌二磷酸酯钠注射液(USP) 本品为灭菌水溶液。含苯甲酸、或苯酚抑菌剂，及焦亚硫酸钠。,5. 萃取分离后 UV测定,【含量测定】精密移取本品适量，用0.1mol/L盐酸稀释配制为每1ml含甲萘氢醌二磷酸酯钠50g的溶液，取上述溶液10ml置于60ml分液漏斗中，用15ml三氯甲烷提取三次，弃去有机层，取水层离心分离后作为供试液，于290nm处测定其吸收值A。另取甲萘氢醌二磷酸酯钠对照品同法测定，按计算含量，即得。,17,溶剂油脂溶性药物(甾体激素等)常配制成油溶液。溶剂油对以水为溶剂的分析方法可产生影响：溶液浑浊，影响UV测定、容量滴定、HPLC测定。,1、有机溶剂稀释法 药物
10、标示量高，稀释倍数大或测定溶剂对油溶解性好，溶剂油对测定无干扰。,18,维生素E注射液 Vitamin E Injection 本品为维生素E的灭菌油溶液。 【含量测定】 精密量取本品2ml，置棕色具塞锥形瓶中，照维生素E项下的方法，精密加入内标溶液50ml，密塞，摇匀，取13l注入气相色谱仪，并依法测定校正因子，计算，即得。 【规格】1ml50mg,19,2、溶剂提取-HPLC法 例：丙酸睾酮注射液 Testosterone Propionate Injection 本品为丙酸睾酮的灭菌油溶液。 【含量测定】HPLC法 测定法 用内容量移液管精密量取本品适量(约相当于丙酸睾酮50mg)，置5
11、0ml 量瓶中，用乙醚分数次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加乙醚稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml 置具塞离心管中，在温水浴内使乙醚挥散；用甲醇振摇提取4次(5，5，5，3ml)，每次振摇10分钟后离心15分钟，并用滴管将甲醇液移置25ml 量瓶中，合并提取液，精密加入内标溶液5ml,用甲醇稀释至刻度，摇匀，取510l 注入液相色谱仪，测定，即得。,20,容量分析法：,标示量%=,V T F,V样 标示量（g/ml), 100%,紫外分光光度法：,标示量%=,A/ E 稀释倍数,100 标示量（g/ml), 100%,注射剂含量测定结果计算,21,例：马来酸氯苯那敏注射液的含量测定 精密量取本
12、品2.5mL（标示量1ml:10mg），置500mL量瓶中，加盐酸溶液稀释至刻度；精密吸取25ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液稀释至刻度。取稀释液在264nm处测得吸收度为0.536，按吸收系数E1%1cm为217，计算其百分标示量。,22,复方制剂分析 Assay of compound preparations,复方制剂的意义 增强某些药物的作用 某几种药物有协同作用 降低某些成分的毒副作用 复方制剂分析的特点 成分更复杂 含量差异悬殊,23,复方制剂的分类,各国药典收载的复方制剂 复方解热镇痛类 复方甾体激素类 复方维生素类 复方磺胺类,24,方法选择原则,是否有特殊的、不受干扰的性质
13、 由简到繁（不分离分离测定、同时分别测定） 先准确后快速 新药：HPLC优先原则 医院制剂：UV优先原则,25,复方磺胺甲噁唑片是由磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）两种有效成分组成。 处方： 磺胺甲噁唑 400g 甲氧苄啶 80g 制成 1000片 ChP（2000版）: 双波长分光光度法 ChP（2005、2010版）: 高效液相色谱法,复方制剂分析示例,26,ChP（2000版）: 双波长分光光度法 原理： 选择二个测定波长1 与2 干扰组分a在这两个波长处有等吸收 待测组分b在这两个波长处有显著的A A与b浓度成正比，与a浓度无关,复方磺胺甲噁唑片的含量测定,27,测定SMZ时，
14、把TMP作为干扰成分 SMZ max = 257 nm TMP A257nm = A304nm 测定TMP 时，把SMZ作为干扰成分 TMP = 239 nm （有较大紫外吸收） SMZ A239nm = A295nm,28,复方左炔诺孕酮片,本品每片中含左炔诺孕酮(C21H28O2)应为0.1350.1725mg，含炔雌醇(C20H24O2)应为27.034.5g。 【处方】左炔诺孕酮150mg炔雌醇 30mg 制成1000片 ChP 2005年版分光光度法 ChP 2010年版-HPLC法,29,ChP2005年版-分光光度法 【含量测定】对照品溶液的制备精密称取左炔诺孕酮对照品15mg，
15、摇匀(每1ml中含左炔诺孕酮75g、炔雌醇15g)。 供试品溶液的制备取本品5片，置分液漏斗中，加水6ml，振摇使崩解，用氯仿振摇提取56次，每次约78ml，提取液经同一棉花滤入50ml量瓶中,加氯仿稀释至刻度,摇匀即得。 左炔诺孕酮精密量取供试品溶液10ml，置50ml具塞锥形瓶中，在水浴上蒸干，精密加乙醇5ml使溶解；另精密量取对照品溶液2ml，置另一具塞锥形瓶中，加乙醇3ml。在上述各锥形瓶中分别精密加碱性三硝基苯酚溶液4ml，密塞，在暗处放置40分钟,照分光光度法(附录 )，在490nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。 炔雌醇 .同上，上述各锥形瓶置冰浴上冷却30秒后，各精密加硫酸
16、6ml，随加随振摇，加完继续冷却30秒钟，取出,在室温放置20分钟，照分光光度法(附录),在530nm波长处分别测定吸收度，计算，即得。,30,ChP2010年版HPLC法,【含量测定】 照高效液相色谱法（附录 D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水（60:40）为流动相；检测波长为220nm。理论板数按左炔诺孕酮峰计算应不低于5000，左炔诺孕酮峰与炔雌醇峰的分离度应不小于2.5。 测定法 取本品10片，分别置10ml量瓶中，加流动相适量，超声处理40min并不时振摇使左炔诺孕与炔雌醇溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50l注入液相色谱仪，记录色谱图； 另取炔诺孕酮和炔雌醇对照品，精密称定，加乙腈，超声处理使溶解，放冷，并定量稀释制成每1ml中含左炔诺孕酮0.75mg和炔雌醇0.15mg的溶液，精密量取2ml，置100ml
