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1、关于布洛芬生产工艺原理的分析1、 概述 布洛芬（Ibuprofen，Brufen）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.577.5。 本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大1632倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。 本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。2、 合成
2、路线合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬（故又称一步法）： 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中
3、用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。虽然此法较上个流程相比原料的价格相对较低，成本略低，但是本路线需经过氯甲基化、氰化两个步骤，而这两个步骤使用的原料均有毒性（氯甲基化有甲醛、氯化氢，氰化有氰化物），故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”的处理问题。目前解决的方法是：利用相转移催化剂，让甲基化在较为方便的条件下进行。 缩水甘油酸酯法（目前国内采用的合成路线）异丁苯与乙酰氯经付克酰化反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens（达金）缩合反应，生成物经碱水解、酸中和、脱羧反应得异丁基苯丙醛，最后将其转化（氧化或
4、肟水解）得到布洛芬。以上是合成布洛芬的中间体2-（4-异丁苯基）丙醛的方法。此法到目前来看，步骤较多，工艺过程中的个别环节扩大生产存在一定困难。比如，合成中间体异丁基丙醛，反应中需要过量的异丙醇钠。制取它若用金属钠，则存在安全问题，若是用氢氧化钠，反应周期会变得很长，甚至达到6小时。接下来是将2-（4-异丁苯基）丙醛转化成布洛芬的两种方法：.氧化法用氧化剂将其氧化：氧化剂可以选用硝酸银、亚氯酸钠过氧化氢、重铬酸钠硫酸水等，但是无论选择什么氧化剂，都不同程度地存在原料消耗大、成本高（比如，都知道硝酸银很贵，还有，亚氯酸钠不好弄）、收率低、质量差、“三废”多（尤其是重铬酸钠，如果控制不好物料用量，
5、则会产生大量剩余的Cr（）盐，如果随意排放会对环境造成巨大破坏，需交专业处理公司处理，成本较高）。.相比较，醛肟法则表现出更多的优越性：醛肟法的每一步，原料都比较容易获得，反应条件比较温和，收率相对较高，同时产生的“三废”也较少。缩水甘油酸酯法与前面几种方法相比，具有以下优点：原料易得，大部分原料可以以较低成本获得。产品的质量和收率较高。出现异构体、产生副反应的机会少，只要严格控制条件，异构体和副反应一般较少。“三废”产生的量较少，且处理起来比较容易。反应中有可以回收的反应物。但是缩水甘油酸酯法还存在一定问题。比如，若采用氧化法反应得到布洛芬，那么氧化剂的选择是个问题，成本和污染问题同时存在三
6、、工艺过程 、将计量好的石油醚（作溶剂）、三氯化铝加入反应罐内，搅拌，降温，使温度不超过5加入计量的异丁苯，在此期间仍需控制5的反应温度，再加乙酰氯，搅拌，使其反应（反映历程4小时）。然后，在10以下，把反应液压入水解罐，加稀盐酸，仍保持10一下的温度，搅拌半小时，水解完毕后需静置，待其分层，其中有机液体是粗酮，水洗至pH=6。然后减压蒸馏，分离混合的有机物，回收石油醚，再继续减压蒸馏收集130/2kPa馏分，所得即4异丁基苯乙酮，收率为80%左右。应注意：原料无水三氯化铝结块（吸水了）时，不可加入。 付-克反应时的搅拌要适当，以防止副反应发生影响产品质量和收率。 注意防火、防爆、防毒。 乙酰
7、氯遇水或醇分解生成氯化氢，注意通风，并要经过吸收塔回收盐酸。 石油醚为一级易燃液体，闪点17，爆炸极限1.159%。应特别注意，此品应盛于密闭容器内，贮存在阴凉通风处，严禁烟火，隔离氧化剂、氧气、易燃易爆物品。 、将异丙醇钠压入反应釜中，搅拌下控制温度至15C左右，将计量的4异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙脂的混合物慢慢滴入，于20到25C反应6小时，升温至75C，回流反应1h。水解：冰水降温，压入水解釜，将计量的其氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25C搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70C搅拌溶解1h。酸化脱羧：将3（4异丁基苯基）2,3环氧丁酸钠压入脱羧釜，慢慢滴加计量的盐酸，
8、控制釜内温度60C，加毕，物料温度升至100C以上，回流脱羧3h后降温，静置2小时分层。有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120到128C/kPa馏分，即得2-（4-异丁基苯基）丙醛。收率为77-80。、将重铬酸钾溶于定量的水中，开真空吸入氧化剂配制釜，搅拌使之全溶，压入氧化反应釜。搅拌下降温，将计量的浓硫酸慢慢滴入反应釜，滴毕继续降温，备用。待氧化反应液温度降至5C以下时，将计量的丙酮和2-（4-异丁基苯基）丙醛的混合液于搅拌下慢慢滴至反应釜中，保温25C，加完继续反应1小时，直到呈棕红色，为终点。加入叫硫酸钠水溶液，是反应液呈蓝绿色。上述反应的液体流入丙酮回收釜中，蒸馏，直到蒸不出丙酮为止。残留物中加入定量的水和石油醚，搅拌半小时后静置分层。水层用石油醚提取两次，油层水洗至无Cr3+为止石油醚加入配好的稀碱液，搅拌15min后静置半小时，碱层分入钠盐储罐。再将计量的水加入石油醚层，搅拌15min后静置半小时，水层并入钠盐储罐有机层吸入石油醚回收罐。水层物料加到酸化釜，包围35-45c，滴加盐酸，调节pH为1-2（已析出布洛芬油层），降温至5c，复测pH仍为2-3，继续降温、固话、结晶、离心，既得布洛芬 粗品。收率90。粗品的布洛芬 再经过溶解、脱色、结晶、离心和干燥，得到成品。
