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1、第八章 主要组织相容性抗原,组织相容性是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度(移植抗原）。 能引起迅速而强烈排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原（MHA）。,主要组织相容性抗原系统的发现：,George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体 内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。 非肿瘤细胞也具有相同的特点。,根据实验现象提出的问题： 1、这种排斥反应的本质是什么？ 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？ 3、导致排斥反应发生的物质是什么？,排斥反应的本质是免疫应答,特异性 记忆性,初次和再次同种异体移植的排斥反应 B系受者 供者 受者预处理 排斥反应 1
2、A系 无 慢（初次排斥） 2 A系 被A系致敏 快（再次排斥） 3 C系 被A系致敏 慢（初次排斥） 4 A系 注射1号的LC 快（再次排斥）,1980诺贝尔生理或医学奖获得者： Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jackson Laboratory,小鼠 MHC = H-2 Ir基因,人 MHC = HLA,小鼠 MHC = H-2,基本概念
3、组织相容性抗原(histocompatibility antigen)： 两个遗传性不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。 主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)： 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统。,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群。,概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子
4、、H-2分子、HLA分子-抗原,MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是糖蛋白； MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用； MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA)。,基本特点,MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。 MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA则位于第6号染色体上。,第一节 MHC的基因构成及定位 一. 小鼠H-2复合体
5、 定位：第17号染色体 构成：K、I、S、D/L等位基因,类基因： K、D、L位点 -编码类分子的链 类基因： I位点 I-A亚区 - 编码类分子A和A链 I-E亚区 - 编码类分子E和E链 III类基因： S位点 编码血清补体成分及TNF等,II类基因区,III类基因区,I类基因区,二. 人类HLA复合体 定位：第6号染色体短臂 类基因：B、C、A位点 类基因：DP、DQ、DR位点 III类基因： 编码补体、TNF等,人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。第II
6、I区内的基因仅有少数与免疫功能有关。,第二节 MHC的遗传学特点,一、MHC多态性 MHC多态性：指在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因，是一个群体概念 形成MHC多态性的分子机制 * 复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因; * 共显性表达：位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;,二、MHC多态性的意义,利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存; 调控机体免疫应答的能力：MHC控制机体对特定抗原是否应答以及应答的强度; 可用于个体识别，个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低; 寻找同种器官移
7、植供体的依据：根据HLA配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。,二、单体型遗传,单体型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的若干基因座位上的等位基因组成。 HLA单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。 单体型的意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。,连锁不平衡,连锁不平衡（linkage disequilibrium）：指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象。已发现，某些等位基因比其他等位更多或更少地连锁在一起。,第三节 MHC分子的分布、结构与功能,MHC 分子的基本结构,MHC-I,
8、MHC- II,a2,a3,a1,b1,b2,b2m,a1,a2,肽结合单位,Ig样单位,跨膜单位,一. MHC-类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。 存在形式： 膜结合：不同的组织细胞表达类分子数量不同， 如：淋巴细胞(最多)，皮肤、肺脏、肾、肝脏及心脏 (其次)，肌肉、神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,2. 结构： 二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白)： 链： 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-类基因编码，具有高度多态性。 1、2、3 2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由非MHC基因编码。,3.
9、跨膜区：将MHC-I类分子固定于细胞膜上 4. 胞浆区：与细胞内外信息传递有关。,1. 肽结合区：1+ 2 与抗原肽结合的部位，多态性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性及亲和力）,2. 免疫球蛋白样区： 3+2m 与免疫球蛋白的恒定区有同源性,3： MHC-I类分子与CD8类分子结合的部位,2m：维持的天然构型及其分子表达,3. 生物学功能： （1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）； （2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）诱导同种移植排斥反应。,二. MHC-类分子的分布、结构和功能 1. 分布
10、 ： （1）APC - B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞； （2）激活的T细胞和胸腺上皮细胞表面。 （3）某些组织细胞（精子，血管内皮细胞）可异常表达MHC-类分子。,2. 结构： 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白)： 链：1和 2功能区 链：1和 2功能区,MHC-II类分子 1.肽结合区：1+ 1 与抗原肽结合的部位， 多态性区域（决定了肽类结合及细胞 识别的特异性和亲和力） 2.免疫球蛋白样区： 2+ 2 与免疫球蛋白的恒定区 有同源性 MHC-II类分子的2与CD4类分子结合 3.跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上 4.胞浆区：与细胞内外信息传递有关。,3. 生物学功能：
11、 （1）参与外源性抗原的递呈； （2）作为CD4+T细胞的识别分子（CD4的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育； （4）参与免疫应答调节 ； （5）诱导同种移植排斥反应。,细 胞 核,CD4 T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,抗原提呈,MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。 抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础是锚着残基 在抗原
12、肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基（anchor residue）。,MHC 类分子,类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段。,第四节 HLA与医学实践 一、器官移植 移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。 供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。 MHC配型：组织相容性试验对供、受者MHC进行鉴定。 例：肾移植 - HLA DR 、 B 、 A 。,二、HLA与输血反应的关系 多次接收输血者会发生非溶血性输血反
13、应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。,三、 免疫应答 1. 抗原提呈（供T细胞识别抗原所必需）： 内源性抗原 APC MHC类分子-抗原肽复合物 表达于细胞膜表面 CD8+T细胞识别； 外源性抗原 APC MHC类分子-抗原肽复合物 表达于细胞膜表面 CD4+T细胞识别。 2. MHC限制性（ T细胞发挥效应所必需）： 特定T细胞识别特定类别的自身MHC分子而发 挥免疫学效应的现象。 3. 决定免疫应答能力- - - MHC 类分子,四. HLA与疾病的关系 R.R (relative risk，相对危险率) = R.R值越大相关性
14、越强。 举例：（1）强直性脊柱炎与B27 （2）胰岛素依赖性糖尿病 （IDDM）与DR3、DR4 某些基因的存在反映了个体易感或抵抗某些疾病的倾向，而这些基因不一定是直接引起疾病的遗传因素。,P+ x C-,P- x C+,ankylosing spondylitis (B27),强直性脊柱炎,五、 HLA与肿瘤的关系 恶性肿瘤细胞 - HLA-类分子表达减少或缺 乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视。 实际应用：IFN- 促进肿瘤细胞HLA-类分 子表达 增强CD8+CTL细胞的特异 性杀伤。,五. HLA检测在法医学上的应用 在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。,本章学习要点： 1MHC、HLA的概念； 2HLA复合体的定位结构及其编码 的产物； 3MHC-III类抗原的分子结构分布和 主要功能； 4HLA的医学意义。,思考题： 1 HLA-III类分子结构分布和功能有何异同？ 2 HLA与临床医学有什么关系？,
