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1、第9章 抗过敏及抗溃疡药,Antiallergic and Antiulcer Agents,过敏反应是一种变态免疫反应，是由于过敏原再次进入机体引起的抗原-抗体结合反应。 在体液性免疫中，释放出组胺(Histamine)、白三烯、缓激肽、5-羟色胺（5-HT）等。,效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克。,过敏反应,组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质。,组胺受体,H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌。组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，支气管平滑肌收
2、缩，导致呼吸困难。 H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加。 H3受体，主要分布在中枢神经系统，参与血压、心率和体温的控制。 H4存在于免疫器官和造血细胞。,抗过敏药 抗溃疡药,H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,9.1 抗过敏药,过敏介质释放抑制剂,过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（Cromolyn Sodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物。,白三烯拮抗剂以及缓激肽拮抗剂。,白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘
3、的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。 缓激肽（Bradykinin），是一个直链状的九肽，可引发出广泛病理反应：包括炎症、过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂。缓激肽受体拮抗剂正在发展中的抗炎症、治疗哮喘的药物。,9.1.1 H1受体拮抗剂的发展、分类和常用药物,1910年，发现组胺引起的肌体变化与变态反应的症状相似，启发人们寻找组胺拮抗剂以防治变态反应（瘙痒、接触性皮炎、过敏性哮喘和休克等。,哌罗克生：1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。,H1受体拮抗剂应当具有：
4、与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链,早期第一代抗组胺药由于脂溶性较高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和中枢镇静副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。 80年代后第二代抗组胺药选择性高，无镇静作用。,Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链叔胺（多为二甲氨基），也可以是环状叔胺 X与N 之间常见2个C原子,结构通式：,化学结构分类,9.1.1.1乙二胺类,Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基； Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R 为甲基 抗组胺作用弱于其他结构类型，具有中等程度
5、的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱。,芬苯扎胺，phenbezamine,9.1.1.2氨基醚类,第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，S构型体的活性通常高于R构型体。 第二代氨基醚类，卡比沙明、氯马司汀等，非镇静。,结构修饰 1、苯环对位引入取代基,2、吡啶代替苯环,该类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强、起效快，可持续12h，兼具显著的止痒作用。以RR和RS 型活性高。临床用富马酸盐治疗过敏性鼻炎、湿疹、支气管哮喘。,次甲基上引入甲基,2-（N-甲基吡咯烷基）,3、次甲基
6、上引入甲基，二甲氨基为四氢吡咯烷基取代），得氯马斯汀,盐酸苯海拉明 (Diphenhydramine Hydrochloride),化学名：N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺盐酸盐,9.1.1.3 丙胺类,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱。 第二代，不饱和类似物,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为消旋体,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,作用,对组胺H1受体的阻断作用强且持久，中枢抑制弱，抗胆碱作用弱。 临床主要用于过敏性鼻炎、皮
7、肤粘膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。,丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。 吡咯他敏（pyrrobutamine） 曲普利啶（triprolidine） 阿伐斯汀（acrivastineting）,活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍,阿伐斯汀（Acrivastine ）：引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断H1受体的作用更强。 E型异构体的活性大大高于Z型体。,9.1.1.4 三环类,将两个芳环通过桥如-O-, -C-, -CH=CH-, -CH2-X-相连，即三环类。这类
8、药物往往还有其它药理作用。,当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类,当N被CH=CH替代,以-CH=CH-(与S相似)扩环，氮侧链改为哌啶，并以双键与侧链相连，得赛庚定，抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。,盐酸赛庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）,化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物,用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。,用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Azatadine）,再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯成氯雷他定，为强效选择性H1受体拮抗剂。没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作
9、用，属于第二代非镇静性抗组胺药。,氯雷他定 loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯,9.1.1.5 哌嗪类,将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。,1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐上市。高效、低毒、长效， 无中枢作用成为哌嗪类的代表性药物。,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基
10、乙氧基乙酸二盐酸盐 属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,是安定药羟嗪的主要代谢物。,9.1.1.6 哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）,新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性。咪唑斯汀除外,特非那定（敏迪）,第一个上市，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。体内代谢物非索非那定已上市。,代谢产物去甲阿司咪唑和诺阿司咪唑都有抗组胺作用，后者对H1受体的选择性很高，作用强度为阿司咪唑的40倍，已上市。,因心脏毒性于1999年撤消。,咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶
11、基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮 咪唑斯汀（Mizolastine）1998年上市，国内名皿治林（Mizollen）。目前尚未表现出心脏毒性,优点,不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。,9.1.2 H1受体拮抗剂的构效关系,1H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以上基本结构， Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。 H1受体拮抗剂的结构专一性很低,芳杂环
12、上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物 2.许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。活性右旋体大于左旋体，反式大于顺式。,以80年代为界限，分为第一代和第二代,增加药物的极性改善中枢抑制的副作用 增加与H1受体的亲和力，增加受体选择性,氯马斯汀（氨基醚类）、阿伐斯汀（丙胺类）、氯雷他定（三环类）和西替利嗪（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 阿伐斯汀和西替利嗪是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。 氯马斯汀和氯雷他定是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。 其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌
13、啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,9.2 抗溃疡药,9.2.1 抗溃疡药的发展、分类和作用机理,消化性溃疡是常见和多发的疾病 之一。曾有人估计在一般人口中，约 有5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠溃疡。,粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制,攻击因子,防御因子,HP感染 胃酸、胃蛋白酶的分泌 粘膜的损伤 精神、神经、内分泌因素 其他：药物、酒精、胆汁,胃溃疡的发病机制,幽门螺杆菌,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,抗微生物药物,加强保护因子的药物,粘膜保护药,抗酸药,抗酸药的特点：,抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。 要达到真正中和
14、胃酸的目的，需要的剂量非常大。,抑制胃酸分泌药,抗胆碱能药物,H2 受体拮抗剂,质子泵抑制剂,抗胆碱能药物的特点,抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生。 首先要使胃酸分泌减少所需抗胆碱药物的剂量较高，也阻碍了乙酰胆碱对其它受体上的作用，引起类似于口干、沁尿系统停滞和视觉模糊等副作用； 抗胆碱能药物大多为季铵盐类结构，口服很难吸收，以致病人不能吸收到有效的剂量。,由于组胺刺激增加的cAMP作用比钙离子的作用大，所以组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸的作用强；而H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。,9.2.2 H2受体拮抗剂,
15、1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作,9.2.2.1 H2受体拮抗剂的发展情况与常用药物,四年研究200多个组胺衍生物,具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用 不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱,咪丁硫脲（布立马胺）：侧链增长为四碳原子；链端换为碱性较弱的甲基硫脲；拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好；但口服活性小。,动态构效关系分析,型,型,咪丁硫脲的结构分析,组胺 1，4互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%）,咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) 1，4互变异构体最少 两者占优势
16、的质点各不相同,研究方向,假设： 如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,甲硫咪脲,侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环上的甲基 使环上电子云密度增加,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求,甲硫咪脲,在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止,“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,关于西咪替丁,西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美元的药物，以后在
