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1、2010版GMP认证工作及审计案例 （2014年4月）,新版GMP实施工作是一项系统工程，涉及到对国家药品监督管理法律、法规、规章、规范的理解和消化，也涉及到制药企业在硬件、软件方面的完善和提高。而要最后确认企业实施GMP是否符合要求，必须能通过国家食品药品监督管理局或省局组织的GMP认证。因此，在申报GMP认证前，企业应围绕GMP要求，扎扎实实做好各项准备工作，力求顺利通过GMP认证。,概述,两级认证,国家局负责注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品等药品GMP认证工作；负责药品境外检查认证和国家或地区间药品GMP检查认证的协调等工作 省级药监部门负责辖区内除注射剂、放射性药品、血液制品、生
2、物制品以外的药品GMP认证工作以及国家局授权开展的检查认证工作 约60个工作日（从资料审报到完成审计，出审计报告） （不包括企业补充资料和整改时间）,（一）申请和受理,1、企业提交认证申请 2、省局安监处进行形式审查 3、受理中心出具受理通知书（或补正材料通知书）,（二）技术审查和现场检查,1、认证中心进行技术审查 需补充资料的，书面通知企业完善资料。 2、认证中心制定现场检查方案和组织实施现场检查 （1）省局监察室负责选派检查员 （2）企业所在地分局选派1名观察员， （3）检查按首次会议、现场检查、结果评定、末次会 议的顺序进行 （4）检查组在工作结束后10个工作日内上报资料 （5）认证中心
3、收到整改报告后决定是否现场核查,（三）综合评定,认证中心收到企业整改报告后给出GMP检查的结论。如需进行现场核查的，评定时限顺延。（严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷 ） 1、符合（只有一般缺陷，或所有主要缺陷和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的） 2、不符合（有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的；或主要缺陷和一般缺陷的整改情况和计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的）,（四）公示,认证中心在综合评定结束后将评定结果予以公示，公示期限为10个工作日。 1、有异议调查核实 2、无异议或对异议已有调查结果的认证中心将检查结果报市局安监处,（五）审批
4、与发证,省局自收到认证中心提交的检查评定结果和相关资料后，完成审批。 1、不符合以药品GMP认证审批意见书面通知申请企业 2、符合发放药品GMP证书 （1）受理中心发放药品GMP证书 （2）省局负责将审批结果公告,（六）跟踪检查,省局负责对药品GMP证书有效期内的药品生产企业组织至少一次跟踪检查。 方法参照认证办法执行。 认证中心负责制定检查计划和方案，确定跟踪检查的内容和方式，并对检查结果进行评定。,（七）药品GMP证书管理,企业名称、生产地址名称变更但未发生是实质性变化的，可以药品生产许可证明文件为凭证，企业无需申请药品GMP证书的变更。企业因生产经营需要，确实需要变更药品GMP证书的，可
5、按照变更程序向省局提出申请。,收回药品GMP证书,1、企业（车间）不符合药品GMP要求的； 2、企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的； 3、其他需要收回的,注销药品GMP证书,1、企业药品生产许可证依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的； 2、企业被依法撤销、注销生产许可范围的； 3、企业药品GMP证书有效期届满未延续的 4、其他应注销药品GMP证书的,（八） 认 证 监 督,省局监察室、安监处、法规处负责对全省药品GMP认证工作的监督和违纪违规行为的查处。,需要注意的问题 1、防止硬件改造带来的产能盲目扩张。这次实施新版GMP过程中，提倡充分利用现有生产条件改造，引导企业科学合理投入，反对盲目
6、扩张。 2、防止“重硬件、轻软件”的倾向。要重视软硬件的同步改造，实现硬件达标、软件升级、科学管理、确保质量的目标。 3、防止软件的抄袭和买卖。实施新版GMP强调软件的真实性、适用性。,理解新版GMP的实质 对照2010年版GMP的要求，找出需要改造和提升的方面。本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。 其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICH Q7,新版GMP基本要求,适用于所有药品的生产 详细描述了药品生产质量管理的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章节和主
7、要内容 涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容 修订强调人员和质量体系的建设 明确提出了质量风险管理的概念,新版GMP的特点,强调执行基础是诚实守信，将 “安全、有效、质量可控”的原则融入到GMP中 重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足 强化了质量管理体系、质量风险管理以及文件管理 强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系 增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作,（二）新版GMP内容变化,1、认证检查时主要围绕药品GMP的内容来进行。 2、采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。 3、将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷。 4、增加可根据实际存
8、在风险大小，将几项一般缺陷或主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定。 5、增加了如企业对上次检查发现的缺陷未按承诺完成有效整改的，则该缺陷的严重程度应在本次检查中升级的规定。 6、增加了根据企业的整改情况结合检查组报告，综合评定企业此次是否通过药品GMP认证检查的规定。 7、增加了不同类别产品的缺陷示例，为企业和药品GMP检查员提供了指导。,（三）记录的真实和完整,1、资料的一致性 （1）同一物料的资料，如供应、仓库、生产、质检涉及的记录要一致 （2）资料要连续，避免资料前后矛盾，容易出现问题,2、相关联记录的逻辑关系,物料 采购、请验、保管、领用、使用、实物 培养基的购进、保管
9、、领取、配制及销毁记录 设备 编号、使用、维护保养、维修、清洁、验证 检验 标准品和样品取样、仪器使用记录、中间站数据、检验原始记录、报告、留样,3、记录的真实,同色泽的纸 同颜色的笔 同一个人的笔迹 仿签名 数据特别好（如含量测定、显微特征、环境监控等） 时间矛盾等,4、记录的及时和准确,现场检查时记录未做，等生产结束后由专人填写；检查时岗位人员正在工作中但当天的记录全填写了 做的与记录的不符合 做的与文件的规定不符合,（四）基于风险管理开展GMP认证检查,企业执行GMP情况、企业的管理水平 企业所说的和现场检查看到的是不是真实的 质量管理体系的风险评估,典型案例,齐二药事件 生产和质量管理
10、混乱；没有遵守GMP的规定对物料供应商和物料进行合理的评估；检验环节失控，检验人员缺乏培训。,欣弗、佰易、甲氨蝶呤等药害事件 不按生产工艺生产；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品；在非GMP车间、厂房生产药品；偷工减料，以次充好；产品未经检验合格即上市销售。生产管理、质量管理等关键岗位人员流动频繁、组织机构不稳定。 药品生产不能有“1%”的疏忽,严重缺陷举例,厂房 无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。 有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。 原辅料检验 伪造或篡改分析结果/伪造检验报告。 成品检验 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。 伪造或篡改检验结
11、果伪造检验报告。,主要缺陷举例,人员 委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。 质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。 与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致发生相关的药品GMP偏差。,通常会有的缺陷举例 生产管理 原辅料与产品处理的SOP内容不完整。 未严格限制未经授权人员进入生产区域。 对接收物料的检查不完全。,例1：某公司大黄物料平衡问题,1、无法确认部分物料的真实来源和去向 大黄：发票上的单位为石棉县草科藏族乡（地产收购），仓库台账上的来源为乐山健康药业公司 2、公司仓库内物料均无供应商发货的清单或随货同行单，除仓库台账外无法追踪物料的来源；公司发货记录中和批
12、生产记录中未记录所发物料的批号（编号）及所生产品种的批号。,3、仓库的台账很齐全、很整齐、均为一人字体、用两支笔交替写 4、查公司所购大黄发票，2010年以来有二次，一次为25126公斤（鲜货），另外一次为3946公斤，折算成干货为12323公斤，与理论用量51914公斤有较大差距,5、公司仓库台账中，大黄2010年2月15日在领用后只结余1.3公斤；2011年3月1日在领用后只余27.9公斤。但在现场检查时库存的1200公斤大黄为09年和10年7月两个批号，初步判定公司在此期间未领用大黄，台账中所记录的领用记录为伪造。最后所购进的一批大黄（2011年2月27日购进，批号008-110214-
13、003，数量6705公斤）仓库无任何库存和进货凭证。,例2：物料无票据和台账,现场检查时烘箱中正在烘大活络丸药材，前处理批记录中有34公斤醋领料单，打开烘箱无醋味，现场到原辅料库去查看，仓库中无醋且无任何来源的票据和台账。,例3：账物不相符合,某企业生产藿香正气水，仓库中广霍香油的货位卡上只有3公斤多，实际上实物有15公斤,例4：产能和产量的矛盾,某企业生产一片剂品种时，提取设备一天最大的产能是10万片，而一天的实际产量是40万片,例5：中药以假代真,大黄用土大黄，山药用广山药、黄柏用关黄柏，血竭用龙血竭，金银花用山银花等,分析原因,一是故意（土大黄与大黄两者价钱相差4倍多，土大黄和大黄按药典
14、方法是完全可以区分的，但是很多企业在进货时把关不严就出现类似问题。） 二是进货时把关不严，主要表现在未按规定的办法进行抽样，一企业生产黄连上清胶囊，市场用补充检验方法检验发现该产品中有土大黄苷,企业马上对产品进行召回，后查原因是在部分包装的下面混有土大黄。 三是资源枯竭,例6：中药以次充好，以非药用部位作药材,1、与饮片厂合作，加工的下脚料和非药用部位等，以中药饮片的形式购进，直接投料（如：三七） 2、非药用部位，如柴胡、三七用地上部分（三七胶囊检出三七地上部分组织特征） 3、以次充好，人参只用人参须，但在企业的检验报告上的性状描述中为本品为圆形或类圆形的薄片，与实际不符,例7：用化工原料作药
15、用原辅料,用工业酒精作为辅料生产药品 在基药中标品种的检查过程中，发现一药品生产企业生产藿香正气水时所用的酒精量应该在200吨以上（查质量部请验单），来源是北京一家药用酒精厂，提供的发票只有20吨 食用酒精价格7500t，药用酒精95以上，目前为11元12元kg 工业酒精价格报最低也有3000t，北方更低，山东2600也有,例8：已提取药材重复使用,用已经过提取的贝母生产药品（有可能用已经过处理的川贝打粉用） 蛇胆川贝胶囊 处方 蛇胆汁 49g 川贝母 295g 以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，干燥，粉碎，过筛，分装于1000粒胶囊中，即得。,例9：不按规定投料,少投料或不投料 1、
16、对贵重药材 2、无含量测定药材，有时为了满足鉴定的需要，采取改变生产工艺（煎煮改为直接加粉末）,鱼腥草注射液规定工艺及检测标准 【方剂制法】取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液200ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。 标准中规定本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8g。,例10：证书已过期，继续生产的情况,某企业一品种因产权纠纷，未能及时办理再注册，在9月已到期的情况下，继续生产，11月生产的产品将生产日期、批号提前到证书效期内,例11：原辅料不检验使用和成品不检验出厂,成品不经过检验或只做部分检验就出厂 以中间品数据作为成品数据出厂，省钱省事 没有必须的仪器，10版药典增加检测项目不能做，又没及时办理委托检验手续 没有标准品 经常生产的品种有的项目认为没问题不做,药品管理法,第四十八条禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。有下列情形之一的，为假药：（
