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1、抗抑郁药 (Antidepressants) 进展与评价,抑郁症：属于情感性精神障碍，是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的综合征。,中国精神障碍分类与诊断标准第三版定义的诊断标准为： 以心境低落为主，与处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵。严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。 三大主要症状： 情绪低落、思维迟缓和运动抑制。,表现：情绪过分低落。如病态性过度忧伤、失望、注意力不能集中、失眠多梦、自责、轻生等表现。 现代医学已经证明，抑郁症发病是遗传、体质因素、神经发育和社会心理因素共同作用的结果。,2005年，北京市卫生局公布了由北京安定医院牵头完成的北京地区抑郁症流行病学调
2、查结果显示，北京市15岁以上人群中抑郁障碍的终生患病率为6.87%，时点患病率为3.31%。这意味着，每30个人当中，就有一个人正经受着抑郁症的困扰，每15个人当中，就有一个人一生中曾经面对这种疾患。全国的患病率，专家估计在5%10%之间。抑郁症在女性中的患病率为男性的两倍。,全球患者发病率约占总人口的11，目前抑郁症在世界上常见病中排第四位，在今后20年，抑郁症将会上升为全球第二大常见疾病。 抑郁症的危害在于“高发病、高复发、高致残”。六成以上的抑郁症患者有过自杀愿望或行为，15%的抑郁病人最终以自杀死亡。 自杀和自杀未遂的人群中，抑郁症患者占了50%-70%,抑郁症的发病机制,发病机制非常
3、复杂,至今尚未阐明。,单胺假说,是由Bunney40年前(1970年）提出。 NE假说：抑郁症的形成是由于脑内某些神经通路中的NE缺乏造成，尤其是篮斑核向边缘系统投射通路中的NE缺乏 5-HT假说：该假说核心内容是CNS内5-HT水平的降低是抑郁产生的主要原因之一 多巴胺学说：脑内DA缺乏与抑郁症的形成有关；抑郁症患者的脑脊液中DA代谢产物减少 经典的抗抑郁药、选择性五羟色胺重吸收抑制剂的研制及临床应用支持了这一假说。 常需要数周才能起抗抑郁疗效,受体假说,5-HT，NE和多巴胺受体及其亚型的功能改变都与抑郁症的发生及抗抑郁药物的疗效有密切联系。,神经内分泌神经免疫功能,下丘脑-垂体一肾上腺轴
4、(HypothalamicPituitaryAdrenal axis，HPA)功能失调 啮齿动物糖皮质激素类药物可以出现某些抑郁样的症状 糖皮质激素受体介导的负反馈失调，肾上腺对于血中ACTH的高反应性,神经免疫功能,Smith 于1991 年提出的“抑郁症的巨噬细胞理论”指出巨噬细胞中因子的过度释放是造成抑郁的主要原因。IL-1、IL-6 和TNF- 前炎性细胞因子如TNF-、IL-6 等可活化下丘脑-垂体一肾上腺轴和中枢单胺类递质系统,神经可塑性理论,抑郁症患者死后的研究均显示其大脑前额皮质区和海马区灰质体积减小 BDNF,抗抑郁药物发展历史,目前抑郁症的药物皆为对症，非对因治疗。 全球药
5、品销售额排行榜的第8位，而80%在美国。 1950-1960 第一代抗抑郁药TCAs、MAOIs 1970 “单胺假说”和抑郁患者脑中缺少5-HT和/或NE 的假说得到明确 1980 新的抗抑郁药SSRIs被研发出来 1990 双重作用的抗抑郁药被研发出来 2000 神经可塑性理论作为新的假说,20世纪50年代以前: 电休克,巴比妥类药物、溴剂、中枢兴奋药如苯丙胺、哌甲酯, opiates ( receptorreceptor) 等 1951年罗氏公司发现了治疗肺结核的异烟肼，发现提高病人的兴奋性。 1952年公司人员又合成了许多异烟肼的衍生物，其中异丙异烟肼提高肺结核患者的兴奋性。,1955
6、年证明为MAOI，为抗抑郁药作用机理、新药开发和抗抑郁症病生研究奠定了基础 。 1957年以Kline为领导的独立临床研究小组宣布他们证实了异烟酰异丙肼的抗抑郁作用。 1957-1958年MAOI抗抑郁药物如异丙肼、苯乙肼、沙夫肼等。不良反应多，含酪胺的食物合用有严重不良反应，肝坏死。 1961年被罗氏公司于主动退市。 20世纪80年代吗氯贝胺。,1950s，在研究抗组胺药物异丙嗪的过程中着重关注其CNS“副作用”，开发出了氯丙嗪，并阐明了氯丙嗪镇静作用和机理。 对此类药物的研究热潮，瑞士化学家研制合成了丙米嗪。 1958年临床实验研究成果表明，丙米嗪真的有抗抑郁作用。开创了“三环类”抗抑郁剂
7、的新时代。 20世纪60年代提出抑郁症单胺假说的理论依据 抗抑郁药的第1个里程碑,“三环类”抗抑郁剂因其价廉物美、疗效确切，在当时被视为经典和标准的抗抑郁药。但是，但具有许多不良反应和毒性。 70-80年代,选择性抑制5-HT再摄取（SSRIs）开发。氟西汀（百优解）1988年美国上市。 抗抑郁药快速发展期，抑郁症治疗水平也随之迈上了新台阶。,目前常用药物种类,SSRIs （5朵金花，一线用药）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明 SNRIs （一线用药）：文拉法辛、度洛西汀 NaSSAs（一线用药）： 米氮平 RMAOI：吗氯贝胺 TCAs（二线用药）：丙咪嗪 、氯米帕明、阿米替林
8、、去甲替林 NDRIs：安非他酮 SARIs：曲唑酮、奈法唑酮 其他：噻奈普汀、路优泰、黛力新,三环抗抑郁药 (Tricyclics, TCA), 药代动力学 1.口服TCA吸收良好，有首过效应。 口服后2-4h达峰，迅速分布到肝肾心肺及脑等。 2. TCA 主要由肝脏CYP1A2、2D6、3A4代谢。 3.间隔给药TCA 在1-3 周内达稳态，病人间Css可相差10-40倍。 4.终末代谢产物经尿或粪便排泄，原药从尿中排泄较少。,机制非选择性抑制NA、5HT、DA等单胺再摄取。,临床应用 1.各种抑郁症，但对不典型抑郁症和伴有精神病性症状的抑郁疗效欠佳。 2.焦虑性障碍，用丙米嗪治疗惊恐性障
9、碍的效果与苯二氮类相似。 3.氯丙米嗪对强迫症有较好疗效但需维持治疗。 4.原因不明的慢性疼痛。 5.丙米嗪治疗儿童遗尿症和儿童多动症。,三环抗抑郁药的临床评价,1.TCA能使70%左右抑郁症病人获得较好缓解，50%左右完全缓解。 2.TCA有如下缺点： （1）约30%病人疗效不佳。 （2）有明显抗胆碱能不良反应很多病人因不能耐受降低了治疗依从性。 （3）有心脏毒性，过量时可危及生命。 （4）起效慢，一般需2周以上。,马普替林与TCA比较的优点,起效快，往往在用药后34 d见效； 不良反应少而轻，尤其对心血管的毒性较小； 广谱抗抑郁作用，对内源性抑郁、反应性抑郁、更年期抑郁及抑郁性神经症均有效
10、。,选择性5-羟色胺再摄取阻滞剂(SSRI),机理：选择性抑制5-羟色胺再摄取。 国际上常用的SSRI为氟西汀（葛兰素史克，百忧解）、帕罗西汀（礼来公司，赛乐特）、氟伏草胺（荷兰苏威制药，兰释）、舍曲林（辉瑞，左洛复）、西酞普兰（西安杨森，喜普妙）。这也是中国常用的五种抗抑郁药物。都是在世界范围内年销售超过10亿美元的产品。,SSRI临床应用评价,体内药物代谢动力学特点：,代谢： 氟伏草胺：被CYPlA2、CYP2D6代谢；唯一抑制CYP1A2的SSRI、抑制CYP2C19 和CYP3A4 。 西酞普兰：CYP2C19、 CYP2D6代谢。 舍曲林是： 由CYP2D6、CYP3A4代谢；抑制C
11、YP2C19。 氟西汀、帕罗西汀和去甲氟西汀： 由CYP2D6代谢，对CYP2D6 有强抑制作用。,药物相互作用,合用MAOI，SSRI的选择性5-HT再摄取阻滞作用加强MAOI的5-HT能阻滞作用，可引起严重中枢性5-HT综合征，主要表现为高热、大汗淋漓、胃肠道症状、精神错乱、肌阵挛、甚至死亡。所以，用MAOI者如换SSRI须停用MAOI2周以上，反之，用SSRI的病人换MAOI也须停SSRI2周以上。 一般剂量氟西汀如20mg/d，改用MAOI，须停药5 周。 可逆性、选择性MAOI吗氯贝胺与SSRI并用时药物相互作用较少，治疗剂量SSRI与吗氯贝胺并用时有较好的耐受性，但过量服用吗氯贝胺
12、+SSRI会引起死亡，仍需高度谨慎。,SSRI药效学特点,剂量效应曲线很平坦，氟西汀和帕罗西汀20mg/d、舍曲林50mg/d、西酞普兰40mg/d阻滞5-HT再摄取的作用强度相似（约60-80%）且疗效也相似，用于预防抑郁症恶化复发的维持治疗时疗效也相似，与TCA相比副反应均轻而少。 用于治疗抑郁症、强迫症、焦虑症、慢性疼痛、神经性贪食与早泄等。,1.要在安全第一的前提下进行，开始剂量要小、增量要慢，以氟西汀为例开始用10mg/d，在用药 1 周后，必要时每隔2周增加10mg/d。 2.用药要遵循个体化原则，通过较长的时间逐步确定适合每一具体病人的剂量，如氟西汀一般用量为20-40mg/dq
13、d，最高剂量80mg/d，而少数病人10mg/d已经获得较好疗效。,应用时注意事项,应用时注意事项,1.要在安全第一的前提下进行，开始剂量要小、增量要慢，以氟西汀为例开始用10mg/d，在用药 1 周后，必要时每隔2周增加10mg/d。 2.用药要遵循个体化原则，通过较长的时间逐步确定适合每一具体病人的剂量，如氟西汀一般用量为20-40mg/dqd，最高剂量80mg/d，而少数病人10mg/d已经获得较好疗效。, 不良作用 ,副反应发生率与剂量正相关。SSRI增量过快，能过度激活5-HT能系统，产生失眠恶心腹泻性功能障碍等副反应。不主张SSRI与MAOI合用。能诱发轻度躁狂、癫痫，严重心血管疾
14、病患者慎用。 激越:其中以氟西汀表现明显，早期常使失眠、焦虑加重，故以焦虑为主的患者早期尽量不选择此药或合并应用苯二氮卓类抗焦虑 。,性功能障碍:帕罗西汀最明显，氟西汀次之，舍曲林最轻，换用后者可能会有所改善。 消化道症状:较TCAs更多见有呕吐、食欲不振、腹泻等症状，其中以舍曲林、西酞普兰及氟伏沙明最为突出，常成为中断药物口服的重要原因。 氟伏沙明与帕罗西汀影响华法令药动学，出血概率增加。,西酞普兰（Citalopram，喜普妙）, 药代动力学 1.口服易吸收，不受食物的影响。Tmax=3h 表观Vd为12L/Kg ，血浆蛋白结合率为80%，易通过血脑屏障。 1 次/日可在1-2 周内达到稳
15、态。 2.T1/2=36h。 20%的西酞普兰以原形经肾排泄，部分经肝脏代谢主要生成去甲基西酞普兰和去二甲基西酞普兰。肝功能不全患者的稳态血药浓度较肝功能正常者高两倍，因此建议每日剂量不超过20-30mg, 作用及用途 ,西酞普兰是选择性最高的SSRI。与其他SSRIs 比较对神经递质NA、DA的再摄取影响小，对5HT2cR、MR、sigma R无作用。 抗抑郁作用起效快，副作用少。 对CYP2D6和CYP3A4无抑制作用，药物的相互作用小。 适用于抑郁症、老年性痴呆、多发性梗塞性痴呆、强迫症、惊恐障碍、酒精滥用所致的精神障碍和脑卒中后的病理性哭笑等。由于与药物相互作用和副作用小，对老年性抑郁
16、尤为适用。, 不良反应与注意事项 ,顺应性好，对心脏无毒性。 主要有恶心、呕吐，但较轻微、持续时间短、发生率20%；有15-18%的病人使用本药出现头痛出汗、口干、震颤和失眠等。与癫痫发作无相关性、无镇静作用, 剂量与用法 成人20-60mg/d，qd。,氟西汀（Fluoxetine，百忧解）, 药代动力学 口服易吸收，进食不影响。Tmax 为4-6h，生物利用度近100% ，血浆蛋白结合率94%。 t1/2为1-3天。服2-4周可达稳态血药浓度 主要在肝脏经N-去甲基生成有活性的去甲氟西汀。大部份与葡萄糖醛酸结合，少量以原药排泄。80%从尿排泄，15%从粪便排泄。 肾损害时对本药的药动学过程无明显影响；而肝损害时显著影响本药的药代学过程。, 作用与用途 ,应用最广泛的SSRI，能选择性阻滞突触前膜5-HT再摄取，对NE影响小。 抑制CYP2D6和CYP3A4。易通过BBB
