{医疗药品管理}抗菌药物作用机制

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1、抗菌药物作用机制,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜，破坏细胞膜的屏障作用 影响细菌蛋白质的合成，细菌丧失生长繁殖的物质基础 影响细菌核酸代谢 其他,常用抗生素的作用靶位,作用部位 抗生素类别 细菌细胞壁合成 -内酰胺类、万古、磷霉素、 环丝氨酸 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯 类（咪 酮 氟 伊）、杆菌肽、 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、 氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、 链阳菌素类、恶唑酮类 细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素 细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶,抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成,磷霉素-抑制细胞

2、壁粘肽合成第一步 环丝氨酸抑制细胞壁粘肽合成第一步 第一步细胞质内完成， 万古霉素主要抑制细胞壁粘肽合成第二步 杆菌肽主要抑制细胞壁粘肽合成第二步 第二步在细胞膜内完成。,抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽链的交叉连接，细胞不能形成坚韧的细胞壁。 抑制内肽酶-中隔细胞壁合成，丝状体，如氨苄西林 抑制糖苷酶-外周细胞壁合成，不能伸长 抑制内肽酶与糖苷酶，球形体，如阿莫西林,抗菌药物作用机制干扰细菌细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs) 如大肠杆菌有7中PBPs ， PBP1a，PBP1b（转肽酶）， PBP2

3、（形状），PBP3（分裂）， PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶）,抗菌药物与细菌耐药性,细菌耐药性从医院内向医院外扩散 不仅引起医院内感染，而且引起社区感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等 原因？,细菌耐药机制,细菌耐药性的客观存在 MRS MRSA MRSE MRCo NS VRE PRSP PISP VRS VRSA VRSE MDR-TB，MDR-GNB 耐氨苄西林流感嗜血杆菌,细菌耐药机制,青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加 金葡菌引起的医院感染增加 消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效 1960年，甲氧西林问世 MRSA的出现 VISA的出现,细菌耐药机制,一、产生抗菌药物灭

4、活酶 二、抗菌药物作用靶位改变 三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不易进入 四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 五、其他机制,一、产生抗菌药物灭活酶,1、 -内酰胺酶 2、氨基糖苷钝化酶 3、氯霉素乙酰转移酶 4、红霉素酯化酶,-内酰胺酶,革蓝阳性菌中葡萄球菌是产-内酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，可诱导，肠球菌少产酶。 革蓝阴性菌均可产生某些染色体介导的-内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。革蓝阴性菌产生的-内酰胺酶远较革蓝阳性菌多而广泛。,-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP),Class A (活性丝氨酸残基(P) Class B (金属酶) (主要C) Class C (

5、丝氨酸残基在活性部位带aa 序列/染色体介导)(C) Class D (苯唑西林酶) (P),-内酰胺酶的分类1973(R & S) 根据染色体/质粒介导,pI,底物分5类,Class I 诱导或体质B-内酰酶 Class 染色体介导 主为青霉素酶 Class 质粒介导青霉素酶 头胞霉素酶 Class 染色体介导青霉素酶 头胞霉素酶 Class 水解苯唑青霉素及羧苄青霉素,-内酰胺酶的分类Bush1995,Group 1 头孢酶 CA- Group 2a 青霉素酶 CA+ Group 2b 广谱酶CA+ Group 2be 超广谱酶CA+ Group 2br 青霉素酶CA- + Group 2

6、c 羧苄青霉素酶CA+ Group 2d 氯唑青霉素酶CA+ - Group 2e 头孢酶CA+ Group 2f 非金属卡巴配能酶CA+ Group 3 金属酶,卡巴配能酶CA- Group 4 青霉素酶CA-,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突变引起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头孢菌素的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感的-内酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶,水解内酰胺环,目前已有多种,与细菌多重耐药有关。,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),ESBLs的代表菌株 大肠埃希菌(主要) 克雷伯肺炎杆

7、菌(主要) 黏质沙雷菌 弗劳地枸橼酸菌 阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌等,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),ESBLs的靶抗菌素 头孢泊肟 头孢他定 头孢曲松 头孢噻肟 氨曲南,TEM家族中的ESBL,-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-1E.coli 1963 0.1250.250.125 TEM-2P.aerug 1969 0.1250.50.25 TEM-13M.morga 1990 Derivatives TEM-3(CTX-1)K.pneu84326416 TEM-4E.coli 1986323216 TEM-5K.pneu 1987412864 TEM-6E.

8、coli 1987,TEM家族中的ESBL,-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-7C.freundii1988 TEM-8(CAZ-2)K.pneu1989 TEM-9(RHH-1)K.pneu1987 TEM-10/23K.pneu1989 TEM-11K.pneu 1989 TEM-12E.coli 1987 TEM-14K.pneu 1990 TEM-15/17K.pneu1990,TEM家族中的ESBL,-内酰胺酶 细菌 分离 最低抑菌浓度 噻肟 他定 氨曲南 TEM-16K.pneu 19904.025664 TEM-18K.pneu 1990 TEM-

9、19E.coli 1990 TEM-20-24K.pneu 88-90 TEM-25S.mbandaka 1990841 TEM-26K.pneu 1988 TEM-27S.enterica 19890.56432,TEM家族之外的质粒介导的ESBL,-内酰胺酶 功能组 细菌株分离报告时间 SHV-1 2b E.coli 1974 SHV-2a 2be K.pneu1986 SHV-3 2be K.pneu1986 SHV-4 2be K.pneu1987 SHV-5 2be K.pneu1987 Shv-6 2be E.coli 1993 OXA-10 2d P.aerug1978 OXA-

10、11 2d P.aerug1991 OXA-14 2d P.aerug1991 PER-1 2be P.aerug1991,头胞噻肟酶（CTX-M酶）,重要的ESBLs类别与数量 TEM 92 SHV 37 OXA 13 CTX-M 20 其他 10,头胞噻肟酶（CTX-M酶）,对头胞噻肟水解能力强 对头胞他啶水解能力弱 被克拉维酸抑制 与TEM和SHV的同源性不到50% 近10年世界各地报告 分CTX-M和Toho系列,头胞噻肟酶（CTX-M酶）,用E试验法和纸片协同法发现中国与北美ESBL检出率的差异 北美 用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的ESBL阳性率高于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸

11、的检出率 中国用头胞他定与头胞他定/克拉维酸检出的ESBL阳性率低于头胞噻肟与头胞噻肟/克拉维酸的检出率 为什么存在差异？,头胞噻肟酶（CTX-M酶）,北京 CTX-M-3 上海 CTX-M-3 杭州 CTX-M-3、14、9、15、22 广州 CTX-M-3、11,头胞噻肟酶（CTX-M酶）,在头胞噻肟酶流行的医院应该停止头胞噻肟、头胞曲松一段时间 细菌室要作好药敏实验并总结通报 临床医师总结治疗产头胞噻肟酶细菌的经验 重症感染、败血症、重症肺炎等如果选用卡巴培南，在细菌学检查报告后，应进行调整,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),怀疑ESBLs存在的临床证据 1.药物敏感试验对多种头孢菌素耐药

12、 (若确认ESBL存在,即使三代头孢敏感也应报告耐药) 2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效果不好 3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗效果不好,ESBLs(超广谱-内酰胺酶),产ESBLs细菌感染的治疗可以选择 亚胺培南、 阿米卡星、 酶复合制剂、如舒普深 头孢西丁、 喹洛酮类治疗 目前似以亚胺配能效果较佳,染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶),产生菌株 铜绿假单胞菌（100%） 吲哚阳性变形杆菌（100%） 肠杆菌属（80%） 枸橼酸菌属（80%） 沙雷菌属（80%） 摩根菌属 普罗威登斯菌,染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶),产生机制 染色体AmpC基因突变 型内酰胺酶 （通常产量较高

13、）,染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶),染色体AmpC基因去阻抑活化 （该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头胞时被活化） 编码产生 型内酰胺酶 一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加去掉抗生素后又减低至原来水平,染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶),诱导机制 内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎片有胞外进入胞内，与AmpC基因上的阻抑蛋白结合，使 AmpC基因去阻抑，启动子活化，开始表达AmpC基因。,染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶), 型内酰胺酶基因所处的位置 染色体（经典） 肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属 质粒（新近发现） 大肠杆菌、克雷伯杆菌,

14、染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶)质粒介导的AmpC酶,除染色体介导的AmpC酶外，还有由质粒介导的AmpC酶。来源：染色体上的 型内酰胺酶诱导酶基因移至质粒，使大肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌的临 床株获得质粒介导的AmpC酶。 染色体上的基因来源于肠杆菌、枸橼酸菌属和假单胞菌属。 已报告有18种。,染色体介导 型内酰胺酶(AmpC酶),产型-内酰胺酶的突变株与诱导株比较 固有产型-内酰胺酶的突变株产酶水平高，与抗生素的存在与否无关 诱导产型-内酰胺酶的诱导株没有内酰胺类抗生素存在时，产酶维持在较低的基线水平，一旦有内酰胺类抗生素存在时，产酶量急剧增加，在停用内酰胺类抗生素后，产酶水平逐渐下降，

15、然后回复到基线水平。,质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶),类型 时间、发现者 国家或地区 CMY-11989,Bauernfeind.et alKOREA MIR-11990,Papanicolaou. et alUSA LAT-11993,Tzouvelekis.et al GREECE BIL-11994,Fosberry. et al PAKISTAN FOX-11994,Gonzalez Leiza.et alARGENTINA MOX-11994,Horii. et al JAPAN,质粒介导 型内酰胺酶(AmpC酶),类型 时间、发现者 国家或地区 CMY-21996,Bauernfeind.et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-21996,Gazouli.et alGreece FOX-21997, Bauernfeind.et alGUATEMALA ACT-11997,Bradford.et alUSA DHA-11998,Barnaud.et alSAUDI ARABIA FOX-31998,Marche