《{生物科技管理}73模块七制剂有效性评价专题三生物利用度和生物等效性试验》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{生物科技管理}73模块七制剂有效性评价专题三生物利用度和生物等效性试验（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,1,模块七制剂有效性评价,2,专题一 药物制剂的溶出释放试验,专题二 药物制剂的吸收试验,专题三 生物利用度和生物等效性试验,模块七制剂有效性评价,3,掌握生物利用度、生物等效性的概念、试验目的和原则。 掌握常用药动学参数的意义及其对制剂有效性评价的应用。 知道隔室模型的判断；学会AUC的计算；学会生物利用度和生物等效性试验的方法。 学会生物利用度的计算和生物等效性试验的数据分析。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,教学目标,4,专题三 生物利用度和生物等效性试验,10名健康受试者交叉服用某药2g（溶液剂和片剂，交叉试验时至少间隔一周），服药前采用空白血作对照，每隔一定时间采血，测定血药浓
2、度（g/ml）,【典型案例】,【问题研讨】试计算该片剂的生物利用度。案例中制剂的生物利用度是如何测定的？如何进行有效性评价？,5,专题三 生物利用度和生物等效性试验,生物利用度：制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度，客观评价制剂内在质量的重要指标。 生物利用的程度(EBA)即吸收程度：与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。,绝对生物利用度：用静脉注射剂为参比制剂。 相对生物利用度：用吸收较好的剂型或制剂为参比制剂，通常用药物的水溶液或溶液剂或同类型产品公认为优质厂家的制剂。,一、试验目的,6,专题三 生物利用度和生物等效性试验,生物利用的速度(RBA)：,一、试验目的,吸收
3、量相同的三种制剂的药时曲线图,C：峰浓度低于最小有效血药浓度，不产生疗效；A：峰浓度高于最小中毒浓度，出现毒性反应；B：保持有效浓度时间较长，且不致引起毒性。,与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。,7,药物动力学亦称药动学,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢和排泄，即药物体内过程的量时变化动态规律的一门科学。,8,例 某男性患者体重65kg，静脉注射氨苄青霉素600mg，测得血药浓度mg/L值如下：,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,9,例
4、2 某药1g静脉注射后测得0.165、0.5、1.0、1.5、3.0、5.0、7.5、10.0 h后血药浓度分别为65.03、28.69、10.04、4.93、2.29、1.36、0.71和0.38 g/ml 。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,10,药动学模型：定量研究药物体内ADME的经时变化，用数学方法模拟建立的数学模型。 在某些情况下，无法进行血药浓度测定，可用急性药理作用作为药物动力学研究的指标。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,隔室模型 非线性药动学模型 生理药动学模型 统计矩模型等 经典常用的是隔(房)室模型,11,如药物进入体内后立即分布及有
5、关部位，瞬间完成分布，这时从药动学观点来看，整个机体是一个各部位间药物转运处于动态平衡的“均一体”，即可以把整个机体看成一个“隔室”，称为一(单)室模型；,专题三 生物利用度和生物等效性试验,隔室模型,12,如药物进入体内后立即布及机体的某些部位（如心、肝、肾等血流丰富组织），而较难进入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匮乏的组织）， 药物完成向这些部位的分布，需要一段不容忽视的时间。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,隔室模型,周边室,中央室,若第二个隔室药物分布速度仍有区别，则可划分出第三个隔室等,13,消除器官主要为肝、肾等，所以药物主要从中央室消除。隔室是组成模型的基本单位，只要体内某些
6、部位转运性质相似，即可归在同一隔室内，不受解剖位置和生理功能的限制。,隔室数的判断：半对数作图、最小残差平方和SUM、拟合度r2、AIC最小值、F检验等。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,隔室模型,14,（一）模型参数,1.速度参数 吸收速度常数ka，室间转运速度常数kmn，代谢速度常数km，排泄速度常数ke，消除速度常数ku或K等，速度常数越大，过程进行越快。 大多数药物的速度常数为一级，单位为时间-1。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,消除速度常数K：单位时间内药物从体内总消除的分数，包括肾排泄、胆道排泄、肝代谢以及其他途径消除的分数。,15,2.生物半衰期(half
7、-life time,t1/2),为体内药量消除一半所需要的时间。 与消除速度常数一样可以衡量药物消除的快慢。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,（一）模型参数,一室模型静注时，体内血药浓度的变化表现为消除，所以血药浓度下降一半所需要的时间即为生物半衰期。,16,一级速度过程， t1/2=0.693/K，与药物浓度或剂量无关，单位为时间； 零级速率过程 t1/2=C0/2K0 (C0药物初浓度)，单位为浓度/时间。t1/2与药物初浓成正比，称为剂量依赖性。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,2.生物半衰期(t1/2),通过变更初浓度或改变剂量，测定t1/2辨别零
8、级或一级速率,t1/2除与本身结构性质有关外，还与机体消除器官的功能有关。 肾功能、肝功能低下的患者， t1/2延长，表示药物在体内消除慢，滞留时间长。,17,3.表观分布容积（Vd）,Vd Xt/Ct， IV：Vd X0/C0 X0：静脉注射给药剂量 C0：血药初始浓度 Xt：体内药量，不是血中药量 Ct：血药浓度，不是机体浓度。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,（一）模型参数,药物在体内达到动态平衡后，体内药量与全血或血浆中药物浓度相联系的比值,反映药物的分布能力，不是指机体真实容积，没有直接的生理意义，所以是表观的。,18,以体重60kg正常人为例：,药物不向组织分布，
9、Vd =2.5L（血浆容量）； 药物向组织液均匀分布，Vd =36L（体液总容量）； 药物向组织中、低程度分布，2.5LVd36L； 药物向组织高度分布，Vd36L，这时血药浓度很低，Vd可大于36L。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,3.表观分布容积（Vd）,二、试验原理,19,4.清除率,清除率Cl ：整个机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。 Cl=KVd,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,（一）模型参数,清除率单位：体积/时间。综合了速度与容积两个参数，又具有明确的生理意义。,肾清除率(Clr)：单位时间内从肾中排泄掉的所
10、有药物相当于占据血液的体积数。 Clr= keVd,20,单室模型静脉推注给药,单室模型静脉推注给药，可建立如下模式： X0为静注剂量，X为t时间体内药量，K为消除速度常数。 静脉推注给药的体内过程只有消除，如消除按一级速度过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故称为线性模型。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,21,C=Coe-Kt lnC =Kt+lnCo 或lgC =Kt/2.303+lgCo 静注一室模型的药时曲线，在半对数坐标纸上为一直线，即血药浓度的对数与时间呈线性。,单室模型静脉推注给药,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,22,静注一室
11、模型药动学参数的计算步骤： （1）静注后按时取系列血样，分别测定血药浓度； （2）将血药浓度的对数与时间进行线性回归，如呈线性，即符合一室模型； （3）从直线斜率、截距，求K、Vd等动力学参数； （4）将计算所得有关参数代入动力学公式计算理论值，比较理论值与实测值是否吻合。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,23,静滴开始的一段时间内，血药浓度急剧上升，随着t增大，血药浓度达到稳态血药浓度Css。 当t时，e -kt0，CCss， Css=ko/(KVd ) 可见，Css与ko成正比，与K成反比。 临床上要获得理想的稳态血浓，须控制滴速，即控制给药剂量和滴注时间。,C( k0/
12、KVd)(1ekt),单室模型静脉滴注给药,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,24,静滴停止后血药浓度的变化,静滴达到稳态时停止滴注： C ( k0/KVd) e-kt/ t/为滴注结束后的时间，k0/KVd即Css。 当静滴未达到稳态水平时停止滴注，若滴注时间为T： C ( k0/KVd)(1e-kT)e-kt/,二种停药方式停药后的血药浓度对数与时间作图，均是直线且斜率相同，即两条直线平行，从直线的斜率可求出K。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,25,C= (eKtekat) 或 C=A(eKtekat) A=,血药浓度经时变化为二项指数函数，分别代表消除相和吸收相。,
13、单室模型单剂量血管外给药,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,26,一级吸收模型常用参数,峰时tmax和峰值Cmax 血药浓度极大值，称峰浓度Cmax 到达峰值的时间称为峰时(达峰时间)tmax或Tmax 在峰左侧为吸收相； 在峰右侧为消除相。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,27,吸收快(即ka大)，tmax值小而Cmax值大，作用强而迅速； 吸收慢(即ka小)，tmax值大而Cmax值小，作用缓慢微弱。 达峰时间和血药峰值，分别表示药物在体内吸收速度和吸收程度及作用强度。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,Cmax =(FX0/Vd)e -K
14、tmax,由ka、K决定，与剂量无关，ka值越大，达峰时间越短；,取决于tmax、K、Vd与吸收总量FXo。,一级吸收模型常用参数,28,AUC：药时曲线与坐标轴之间所围成的面积，简称药时曲线下面积。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,一级吸收模型常用参数,表示0到或由0到t时吸收的总药量或一段时间内的吸收药量，即代表药物在体内的吸收程度,将一室血管外给药的药时方程作定积分： AUC0= FX0/ ( KVd) 静注给药时，F=1，即：AUCiv=Co/K。,29,血药浓度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的动态分布，称分布相或快配置相，然后进入下降缓慢的消除相或慢配置相。 基
15、本公式为二项系数函数，分别代表药时曲线的分布相和消除相。,C=Ae-t+Be-t,二室模型静脉推注给药,A、B、称为混杂参数。因 ，又称快配置速度常数，为慢配置速度常数。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,30,通常,给药后经充分时间,当t,Ae-t0,而Be-t仍保持一定数值,这时: C=Be -t 两边取对数，得： lgC =lgB t/2.303,C=Ae-t+Be-t,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二室模型静脉推注给药,31,二室模型血管外给药,药物以一级吸收过程（一般口服或肌注）进入机体，按二室模型分布，血药浓度经时方程为三项衰减指数函数，分别代表药-时曲线的吸
16、收相、分布相及消除相。,C=Lekat+Met+Net 其中，L=(M+N),专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,32,残数法：药物须是一级输入(许多普通制剂口服、肌肉注射等的吸收)过程。 Wagner-Nelson法(简称W-N法)：求算一室血管外给药ka的经典方法，一级、零级输入(如缓释、控释制剂、经皮给药系统)均适用。也称待吸收分数法。,Fa：药物吸收累积百分率,专题三 生物利用度和生物等效性试验,吸收速度常数ka的计算,33,Loo-Reigelman法：求二室模型的吸收速度常数ka的经典方法。 式中k10、Vc需从静注数据中求出，Xp为周边室药量，AUC0与Xp /Vc由口服给药的血药浓度时间数据求得。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,吸收速度常数ka的计算,34,多剂量给药,在给药间隔相等的时间内给予相同的剂量X0。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,35,一室多剂量静注给药： Cn为第n次静注后的血药
