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1、抗精神病药：定义,抗精神病药主要用于治疗精神分裂症 及其他精神病性精神障碍。,精神障碍药物治疗发展概况,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00,ECT,Ziprasidone,阳性症状,阴性症状,情感症状,认知损害,妄想,幻觉,言语紊乱 瓦解性症状,紧张症,情感淡漠,意志缺乏 疏懒少语,社交退缩,注意,记忆 执行功能,抑郁,焦虑 消极自杀,敌对攻击,社会/职业 功能受损,精神分裂症治疗目标的演变,减少攻击性 减少自伤,在家属帮助下可以院外治疗,控制阳性症状,延缓复发 控制阴性症状,1960s前,1960-70s,1980s,1990s,改善社会功能回归社会,21世纪,抗精
2、神病药：化学结构分类(1),吩噻嗪类 氯丙嗪等(详见下一张) 硫杂蒽类 三氟噻吨等 丁酰苯类 氟哌啶醇等 苯甲酰胺类 舒必利等 二苯氧氮平类 氯氮平 其他 利培酮等,抗精神病药：长效制剂,五氟利多 氟奋乃静癸酸酯 氟哌啶醇癸酸酯 三氟噻吨癸酸酯 哌普嗪棕榈酸酯,抗精神病药：化学结构分类的意义,新药开发 同一基本结构的衍生物 活性化学基团的组合 临床应用 如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效,抗精神病药：药理作用分类,典型抗精神病药物：又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂。其主要药理作用为中枢多巴胺D2受体阻断，治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素
3、水平升高，代表药为氯丙嗪和氟哌啶醇等 非典型抗精神病药物：又称非传统抗精神病药物。其主要药理作用为 5-HT2A-D2 受体阻断，治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高，代表药氯氮平、利培酮等,典型抗精神病药D2受体阻断作用,典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂 主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状） 结节漏斗通路催乳素分泌,非典型抗精神病药已成为一线治疗药物,疗效佳，副作用少 : overall efficacy (PANSS, BPRS) positive Nor
4、dstrom et al 1995,200,400,600,800,1000,0,20,40,60,80,100,锥体外系症状,占有率 (%),喹硫平 (毫克/天),Kapur et al 2000,利培酮和奥氮平: D2占有率,0,20,40,60,奥氮平 (毫克/天),锥体外系症状,锥体外系症状,0,4,8,12,利培酮(毫克/天),20,40,60,80,100,0,占有率 (%),Kapur et al 1999,PET研究 如果 60-65% 占有率是抗精神病药物显效所必需的，为什么氯氮平和喹硫平有作用?,D2 快速解离假说,所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结合于
5、D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础. (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001),抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平 氯氮平 再普乐 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,100 10 1 0.1,K at D2 (nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K (1.5 nM),From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134,DA 突触后神经元,DA
6、 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大 “紧密”,结合力中等或 “松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调，更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA 影响少，因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,精神科药物代谢特点及影响,非典型抗精神病药对阴性症状疗效的比较,思
7、瑞康 (209-600 mg/日),奥氮平 (6.7-17.3 mg/日,利培酮 (4-12 mg/日),PANSS 阴性量表分 (相对于基线的变化),范围,范围,范围,0,-2,-4,-6,-8,Blin et al 1996,Tran et al 1997,Peuskens et al 1995,Chouinard et al 1993,Marder & Meibach 1994,Tran et al 1997,Tollefson et al 1997,Beasley et al 1997,Beasley et al 1996,Small et al 1997,Peuskens & Lin
8、k 1997,Copolov et al 2000,Emsley et al 2000,如何使用非典型抗精神病药,非典型抗精神病药应用原则 低剂量起始，逐渐加量 避免剂量依赖性的EPS和内分泌及代谢的影响 治疗过程 加量期（47天） 剂量调整期（12周） 疗效观察期（46周） 疗效观察期 （8周以上） 其他治疗方案 足量治疗期（6个月） 维持治疗期（25年/终身),换用不同的抗精神病药,精神分裂症的治疗中，新型抗精神病药正在快速替代传统抗精神病药 在美国，新型抗精神病药之间的换药最常见,成功换药:,患者依从性和照料者支持非常重要！,换药的疗效,阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状,时间,剂量
9、,旧药,非典型药,渐加量,加到所需剂量,继续应用旧药,缓慢将旧药撤掉,抗精神病药的撤换：建议方案,由于不良反应换药,EPS 催乳素水平升高 体重增加,抗精神病药：疗程,治疗期： 2 周内达有效剂量，直到症状控制，一般 需 46 周 巩固期：仍继续应用有效剂量至少 68 周 维持期：维持治疗剂量通常较有效剂量低，传统抗 精神病药可以减至治疗量的 2/31/4，维 持治疗时间见后 停 药：逐渐减量，直至停用,抗精神病药：维持治疗时间,急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6 12个月左右 首次发病后应维持 2 3 年 第二次发病者应维持 5 年 3 次或
10、3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗。,抗精神病药：预防复发作用,维持时间和复发 2年内用药维持治疗的复发率40% 2年内不用药维持治疗的复发率80% 维持剂量与复发(1年随访，氟庚酯) 高剂量组(12.5-50mg/2w) 14% 中剂量组(2.5-10mg/2w) 24% 低剂量组(1.25-5mg/2w) 56%,抗精神病药：副作用(1),抗多巴胺能作用(锥体外系反应) 急性肌张力障碍 acute dystonia 静坐不能 akathisia 类巴金森氏症 parkinsonism 迟发性运动障碍 tardive dyskinesia, TD,抗精神病药：副
11、作用(2),抗胆碱能作用 口干 少汗 尿潴留 便秘 视力模糊 诱发青光眼,抗肾上腺素能作用 体位性低血压 反射性心动过速 射精抑制,抗精神病药：副作用(3),精神方面副作用 过度镇静 精神运动兴奋 药源性抑郁 意识障碍或中枢抗胆碱能综合征 神经系统副作用 惊厥 锥体外系反应 心血管系统 体位性的血压 心动过速 心律失常 心电图改变,抗精神病药：副作用(4),呼吸系统 呼吸抑制 肝脏 胆汁郁积性黄疸 一过性谷丙转氨酶升高 内分泌和代谢 闭经 溢乳 体重增加 造血系统 粒细胞缺乏 皮疹 突然断药 焦虑 失眠 头疼 恶心 呕吐,抗精神病药：毒性作用,恶性征候群(malignant syndrome) 意识波动 肌肉强直 高热 肌酸磷酸激酶升高 植物神经功能不稳定 猝死,抗精神病药：急性中毒,临床表现：意识障碍、低血压、痉挛发作、低体温 以及瞳孔缩小、心动过速，可致死亡 处 理：洗胃、大量输液、升压(阿拉明, 禁用肾 上腺素)、催醒、保温、抗痉挛、护肝 及预防感染,抗精神病药：药物相互作用,增加三环抗抑郁药血药浓度，诱发癫痫，加剧抗胆碱副作用 加重抗胆碱药的抗胆碱副作用 逆转肾上腺素升压作用 减弱抗高血压药呱乙啶的降压作用 加强其他中枢抑制剂，酒精，利尿剂的作用 制酸药影响抗精神病药吸收 吸烟降低某些抗精神病药的血药浓度,Thank you！,
