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1、19:06,By DongRG,运动神经元疾病(Motor Neuron Disease),19:06,By DongRG,史蒂芬霍金（Stephen Hawking）,英国著名数学家、理论物理学家，世界杰出的科学思想家 有“传奇科学大师”与“当代爱因斯坦”之称,19:06,By DongRG,关于史蒂芬霍金,1942年 1月8日生于剑桥1962年 牛津毕业,去剑桥读研究生1963年 被诊断患运动神经元疾病1965年 获剑桥博士学位1970年 开始使用轮椅1973年 首部著作出版1974年 宣布发现黑洞辐射,成为皇家学会会员1977年 被任命为剑桥大学引力物理学教授1979年 被授予大英帝国高
2、级骑士1985年 实行气管造口手术从而失去语言能力1989年 被授予大英帝国荣誉爵士1993年 出版 2002年 访问北京,19:06,By DongRG,2002,北京国际会议中心 国际数学家大会,19:06,By DongRG,19:06,By DongRG,What Is Motor Neuron Disease?,19:06,By DongRG,概述,原发于脊髓和脑部的上、下运动神经元的一组缓慢进行性变性疾病 表现为上下运动神经元的不同组合的肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束征 一般中年后发病，平均年龄61（3584）岁，病程26年，男女，1.22.5:1 发病率：0.131.4/10万，
3、510有家族史,19:06,By DongRG,Also Known As,Lou Gehrigs disease Charcots syndrome or Charcots sclerosis,19:06,By DongRG,卢伽雷（Lou Gehrig）氏病,Luo Gehrig是美国2030年代的著名棒球明星，效力纽约洋基队，曾4次夺得美国职棒大联盟最有价值球员奖，在1939年，当時36岁的他被诊断患病，於1941年去世，卢伽雷氏症因而得名,19:06,By DongRG,1830 Charles Bell: Reports case of middle aged woman with
4、Progressive paralysis of limbs and tongue Preservation of sensation Pathology: Anterior portion of spinal cord showed degeneration 1850 Aran: Describes progressive muscular atrophy (PMA) Thought to be a primary disease of muscle 1855 Cruveilhier: Attributes PMA to atopy of anterior horns of spinal c
5、ord,ALS: Early history of concepts,19:06,By DongRG,ALS: Early history of concepts,1874 Charcot: Establishes clinical entity of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Based on 20 cases and 5 autopsies 1879 Kahler and Pick: Identify atrophy of motor cortex in ALS 1883 Dejerinne: Relates Progressive Bulba
6、r Palsy (PBP) to ALS 1884 Kahler: PMA, ALS and PBP grouped as primary degnerations of the motor system,19:06,By DongRG,Charcots syndrome,Jean-Martin Charcot French neurologist, born November 29, 1825 Paris; died August 16, 1893 Archives de physiologie normale et pathologique, Paris, 1869; 2: 744-760
7、. Description of the lesions of the spinal cord in muscular atrophy.,19:06,By DongRG,病因,19:06,By DongRG,发病机制兴奋性氨基酸毒性作用学说,兴奋毒性机制 鲁明等发现ALS病人脑脊液中Glu水平增高 Rothstein等人发现：ALS病人存在Glu再摄取功能缺陷（特异性的出现于ALS病人） 多种因素如缺血可导致胞外Glu水平增高、Glu受体敏感性增加 Glu受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功能的异常,19:06,By DongRG,发病机制兴奋性氨基酸毒性作用学说,兴奋毒性机制 某些外源性兴奋
8、性毒素也对神经元有损伤作用，如BOAA和BMAA等 少数家族性ALS病人可发现SOD1基因的错义突变。突变SOD1转基因鼠MN对Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高 Glu受体拮抗剂Riluzole可延长散发性ALS病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病密切相关,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,ALS与SOD1基因突变 ALS病人90%为散发性（SALS），10%为家族性（FALS） 20%的FALS病人和3%4%的SALS病人可检测到SOD1基因的错义突变 SOD1基因位于常染色体21q21.2-21.3，迄今为止，共发现83种错义
9、突变,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,SOD1基因突变与Cu暴露 正常的SOD1由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的Cu和一个原子的Zn SOD1基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与Zn的亲和力下降，无法维持袋形，Cu暴露。突变的SOD1如果敲除了Cu，则其毒性作用消失，进一步说明“Cu的暴露”在突变SOD1的毒性中起关键作用,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,细胞内过硝酸根的生成及其作用 O2 在被SOD1清除的同时，可与NO反应生成过硝酸根（ONOO ），这一反应速度是SOD1清除O2速度的3倍 ONOO可将蛋白
10、中的酪氨酸（Tyr）硝化为3-硝基酪氨酸（NTYR）。这一过程需要Cu的参与，正常SOD1的Cu 位于袋底，不会与ONOO反应，而突变SOD1由于与Zn的亲和力低下，使Cu暴露，故可诱导ONOO对Tyr的硝化反应生成NTYR,19:06,By DongRG,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡 运动神经元轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（NF），NF由3个亚单位组成，分别为：轻链（NF-L）、中链（NF-M）和重链（NF-H） NF-L的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是Tyr，每条NF-L含20个Tyr，其中头段96个氨基酸中
11、有9个是Tyr，它通过疏水键连接不同的NF-L,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡 一旦Tyr被硝化，则疏水键被破坏，NF-L失去连接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡 此外，Tyr还对信号转导有一定作用，由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡 因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元，NF-L又与Zn有高亲和力 故可使突变SOD1与Zn
12、的亲和力进一步减低，加重ONOO对Tyr的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡,19:06,By DongRG,发病机制自由基氧化损伤学说,研究证实 Beal等人和Ferrante等人分别发现FALS病人和突变SOD1转基因鼠脊髓前角细胞NTYR含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在FALS发病机制中的作用 Beal等人发现，SALS病人前角细胞NTYR含量明显增高。鲁明等发现，SALS病人脑脊液中NTYR含量较正常人增高。从而证实了SALS与自由基氧化损伤同样有密切关系,19:06,By DongRG,发病机制自身免疫学说,80年代末期，应用不同的实验技术发现10%-75%的AL
13、S病人神经节苷酯（GM1）抗体滴度增高 但许多周围神经病如AIDP、CIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在认为GM1抗体与ALS的关系不大,19:06,By DongRG,发病机制神经营养因子与ALS,神经营养因子（NTF) 可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生 主要的NTF包括神经生长因子（NGF）、睫状神经细胞营养因子（CNTF）、脑源性神经细胞营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子（IGF）、及成纤维细胞生长因子（FGFs）等,19:06,By DongRG,发病机制神经营养因子与ALS,1993年，IGF-I治疗ALS的多中心III期临床双盲实验，经过9个月的
14、治疗，受试组的Appel量表评分明显好于对照组，提示IGF-I可减缓病人运动功能的丧失 近年来对CNTF的研究较多，动物试验显示CNTF基因破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在ALS脊髓侧角其免疫活性显著下降,19:06,By DongRG,发病机制病毒感染与ALS,英国某些地区的ALS患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染 但在ALS患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在ALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列,19:06,By DongRG,病理,脊髓前角细胞
15、消失或变性 病损累及脑干者出现脑干各运动神经核、神经元有不同程度的变性、消失 皮质运动区大锥体细胞变性和消失 传导束均有不同程度的髓鞘脱失,19:06,By DongRG,19:06,By DongRG,临床表现,肌萎缩侧索硬化（ALS） 进行性脊肌萎缩（PSMA） 可能为一独立疾病，非MND的亚型 原发性侧索硬化（PLS） 进行性球麻痹（PBP）,19:06,By DongRG,About the name of ALS,A-myo-trophic comes from the Greek language. A means no or negative. Myo refers to mus
16、cle, and Trophic means nourishment Lateral identifies the areas in a persons spinal cord where portions of the nerve cells that nourish the muscles are located. As this area degenerates it leads to scarring or hardening (“Sclerosis) in the region.,19:06,By DongRG,Amyotrophic Lateral Sclerosis,概况 1869年Charcot首次报告，本病为全球分布 患病率约4-6/10万人口 年发病率约0.4-1.8/10万人口 死亡率则为2/10万人口 本病生存期短者数月，长者可10余年，最长可至35年，平均生存3年左右。死因：延髓麻痹或呼吸麻痹,19:06,By DongRG,ALS: Clinical features,ALS可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（5%10%）、西太平洋型（又
