抗肿瘤药物本课件

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1、第47章 抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic Agents,长沙医学院药理教研室,概述, 在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血 管系统疾病而居第二位。 在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位，而城市人口中居死因第一位。 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。,肿瘤的概念： 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物,概 述,概 述,良性肿瘤 恶性肿瘤：癌-上皮组织 肉瘤-间叶组织 无限增殖，无法正常分化 生长非常迅速 局部浸

2、润性生长 侵袭和远处转移,治疗措施,手术切除（局部治疗） 放射治疗（局部治疗） 化学治疗（全身治疗）,细胞毒性药物 新型抗肿瘤药物,综合治疗 治疗范围有限 毒性、耐药性突出,肿瘤细胞生物学与药物治疗关系,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态,1、增殖细胞群-治疗靶向 增长迅速的肿瘤细胞,对药物敏感,肿瘤细胞的组成：,2、非增殖细胞群 静止期细胞-对药物不敏感,肿瘤复发根源 无增殖力细胞(已分化细胞) 死亡细胞,生长比率-GF (growth fraction) : 处于增殖细胞群与全体肿瘤细胞之间

3、的比例,细胞周期,肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间,合成前期(G1期) 细胞分裂终了到开始合成 DNA 之前的时期 DNA合成期(S期) 主要合成DNA 也合成RNA和蛋白质 合成后期(G2期) 约占细胞周期的 l5 有丝分裂期(M期) 细胞含有二倍的DNA 分裂成二个 G1期子细胞,细 胞 增 殖 动 力 学,肿瘤药物的分类,抗肿瘤药的分类,细胞周期非特异性药物对增殖周期各期选择特异性不强, 如烷化剂、抗生素、铂类等-强，快，剂量依赖性 细胞周期特异性药物特异性作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞，如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等-弱，慢，时间依赖性,根据作用周期或时

4、相,其它,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡 直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程 干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能。,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制, 全身化疗 如：造血系统恶

5、性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.辅助化疗：局部治疗后防止复发和转移 3.起始化疗：局部治疗前使用 4.特殊化疗：胸腔内，心包内给药 5.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,抗肿瘤药临床应用,耐药性 毒性反应大,化疗的存在的问题,天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感 获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象,耐药性及耐药机制,多药耐药性（MDR）、多向耐药性： 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性,耐药机制： 1、改变跨膜转运

6、机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。 3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。 4、产生耐药基因,（一）近期毒性之一：共有的毒性反应 骨髓抑制：白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 迟发性骨髓的损害 胃肠反应： 最常见，恶心、呕吐，口腔炎 （尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 毛囊损害：皮肤及毛发损害，脱发 肝毒性：见于多数药物 免疫抑制：免疫功能受损，易发感染,抗肿瘤药的毒性反应,（二）近期毒性之二：特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺（

7、肺的纤维化） 心肌毒性：阿霉素，顺铂（心肌炎、CHF） 神经毒性：长春新碱 （周围神经炎） 耳毒性：顺铂（可致耳聋）,（三）远期毒性 致突变：损伤、干扰DNA的复制 致畸：胚胎细胞，抗代谢药最强 致癌：体细胞，第二原发性肿瘤， 烷化剂最显著,抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,1根据细胞增殖动力学规律 招募作用-G0期细胞/序贯疗法 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期，继用周期特异性药物杀死之

8、,增长迅速的肿瘤如急性白血病，则先用周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,1根据细胞增殖动力学规律 同步化作用-肿瘤细胞集中进入某一时相，再用有针对性药物杀灭,2从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药物合用 序贯抑制：同一代谢途径的不同环节或阶段 羟基脲+阿糖胞苷 同时抑制：同一代谢的不同途径 阿糖胞苷+巯嘌呤 互补抑制：抑制核酸合成和直接损伤核酸药物合用 阿霉素+环磷酰胺,3从药物的毒性考虑 减少毒性的重叠：多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效 减低药

9、物的毒性,4从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝 裂霉素等。 鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,5.给药方法 联合用药方案 大剂量间歇疗法,这类药物又称抗代谢药 特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖 主要作用于S期，属周期特异性药物,一、干扰核酸生物合成的药物,细胞毒类抗肿瘤药,共性： 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成， 瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常用的药物有： 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX） 2.

10、阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU） 3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP） 4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU） 5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）,甲氨蝶呤 methotrexate，MTX,药理作用 抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。,儿童急性淋巴性白血病 绒毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用； 成骨肉瘤,临床应用,氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu）,药理作用,1. 在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性

11、，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 2. 5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功能。,临床应用 与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 不良反应 骨髓和胃肠道的毒性 脱发、指甲变化 皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、 急性和慢性结膜炎 心肌缺血等。,二、影响DNA结构与功能的药物,DNA交联剂(烷化剂): 氮芥, 环磷酰胺 破坏DNA 的铂类配合物：顺铂 破坏DNA 的抗生素: 丝裂霉素, 博来霉素 拓朴异构酶抑制药:喜树碱, 鬼臼毒素衍生物 DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，抗瘤

12、谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡,氮芥 chlormethine,最早用于临床的氮芥类药物 化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。,特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。 用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。,环磷酰胺（cyclophospha

13、mide， CTX ，环磷氮芥，癌得星）,吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P-450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。 排泄 原形及其代谢物由尿排出,药动学,作用与作用机制,环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。 磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。 特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。,2. 破坏DNA的铂类配合物,3. 破坏DNA的抗生素类,4. 拓朴异构酶（I或

14、II）抑制药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,调节体内激素平衡的药物,有机磷中毒_和_ 苯二氮卓类中毒_ 硫酸镁注射过量_ 氯丙嗪引起的迟发性运动障碍_； 帕金森、静坐不能、急性肌张力障碍_； 氯丙嗪急性中毒，升压药_ 碳酸锂中毒_ 吗啡急性中毒_ 强心苷导致的心律失常_ 铁剂过量_ 肝素_；香豆素类_,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。 当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分： 感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处

15、理和识别抗原阶段； 增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段； 效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶 细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液 免疫效应。,影响免疫功能的药物： 1、免疫抑制药 （immunosuppressive drugs） 2、免疫增强 （immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关； 多数有 非特异性抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病: 只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染 致癌 致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物： 环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类， 抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点： 增强机体特异性免疫功能。 主要用途 1.免疫缺陷病 2.慢性感染性疾病 3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物： 免疫佐剂，干扰素，依他西脱， 胸腺素，转移因子，左旋咪唑， 白细胞介素2，异丙肌苷等。,