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1、肿瘤标志物及其临床意义,2015-5-6,什么是肿瘤标志物？,肿瘤标志物（Tumor Markers，TM）,指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质； 反映肿瘤存在和生长； 包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等； 由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定， 对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发 以及预后评价具有一定的价值。,肿瘤标志物的发展,1845 Bence-Jones 本周蛋白 1930 Zondek HCG 1959 Markert 同工酶 19
2、63 Abelev AFP 1965 Gold & Freeman CEA 1969 Hubner & Todaro 癌基因 1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念 1979 英国第7届肿瘤发生 TM被确认并应用临床 生物学和医学会议 1980 Koprowski CA19-9 1981 Bast et al CA125 1981 Colcher et al CA72-4 1984 Kufe et al CA15-3 .,理想的肿瘤标志物的标准,特异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察 与预后有关 可靠的预测价值,然而目前所应用的肿瘤标志物均未
3、达到上述要求,肿瘤标志物的分类,细胞肿瘤标志物： 位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型、分子基因等。 体液肿瘤标志物： 病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、 CEA、 CA15-3等。,体液肿瘤标志物,AFP a-fetoprotein CEA （carcinoembryonic antigen） CA12-5 （carbohydrate antigen 12-5） CA19-9 （carbohydrate antigen 19-9） CA72-4 （carbohydrate antigen 72-4） CA15-3 （carbohyd
4、rate antigen 15-3） PSA （prostate specific antigen） HCG （human chorionic gonadotropin） NSE（neuron specific enolase）,胚胎性抗原,糖链抗原,激素,酶,胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和1球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。,AFP异质体,LCA结合型AFP 25，原发性肝癌 25，良性肝病,临 床 意 义,正常人血清AFP值为1030g/L在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值 增高： （1）AFP500g/L持续1个月或
5、AFP200g/L持续2个月高度怀疑肝癌，同时行影像学检查 （2）低浓度（50500g/L）,原发性肝癌早期 其他肿瘤（胆管上皮癌、继发性肝癌、少数消化道肿瘤、生殖腺胚胎癌） 肝硬化（30%增高） 活动性肝炎（10%增高） 妊娠,缺 点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右 对转移性肝癌的诊断效果更差 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测以期优势互补，减少漏诊。,AFP的临床应用,诊断：主要是原发性肝癌的辅助诊断 疗效监测： 治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。 复发跟踪: 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持
6、续不降说明疗效不佳。,乙型肝炎患者一年应测定两次AFP 水平，如AFP水平明显升高，则首先考虑肝细胞癌的可能，而不可能是伴有胆囊炎的急性恶化性肝硬化。但肝炎升高常为间歇性，在病理范围低限值（很少超过500ng/ml）。,是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于 胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤 时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他 恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。,临 床 意 义,正常值： 增高： （1）10ng/ml：常见于恶性肿瘤,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌 8891 肺癌 76 结肠癌 73 乳腺癌和卵巢癌 73 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,（2）1
7、0ng/ml：吸烟及良性疾病,吸烟,良性疾病,消化道疾病：溃疡性结肠炎、结肠息肉,肝脏疾病：肝硬化、慢性肝炎,胰腺疾病：胰腺炎,肺部疾病：肺炎、支气管炎、肺气肿,自身免疫性疾病：肾小管肾炎等,CEA 的 优 势,CEA目前被认为是结肠癌的最佳标记物。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。,CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查,CEA的临床应用,诊断：主要是胃肠道肿瘤的辅助诊断 疗效监测： 治疗中
8、及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。 复发跟踪: 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高,是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物 分子量为20万的糖蛋白 可被单克隆抗体OC125所识别 在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来 源的病理和正常组织中表达，其生物学功能不明。,临 床 意 义,正常值：35U/ml 增高：,恶性,良性,常见：卵巢癌、子宫内膜癌,少见：宫颈癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等,子宫内膜异位症,1%健康妇女,良性卵巢疾病,CA125的临床应用,诊断：卵巢癌的辅助诊断 疗效监测： 血清CA125升高（或降低）2
9、倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退） CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在 复发跟踪: 75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高,是表达在一高分子量400 KDd的粘蛋白上的糖类位点，是一种单延酸神经节苷脂，在多种腺癌中升高。 对胰腺、胃肝胆管癌具有高敏感性，是诊断胰腺癌较为可靠的标志。 参考范围：高限值为37u/ml。胰腺癌时CA19-9作为首选标志物其灵敏度达82%。,增高： 胰腺癌、胆管癌 胃癌、肝癌、结直肠癌 胰腺炎、黄疸（一般120U/ml）,临 床 意 义,CA19-9的临床应用,诊断 -可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于
10、临床，胰腺癌的阳性率可达70% 92%，胆管癌为66.7% -对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别可达25%60%、56%60%，18%58%,疗效监测 治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。 复发跟踪 升高可作为肿瘤复发转移的亚临床诊断或重要的辅助诊断指标。,是一高分子量(106)的类粘蛋白分子，是通过以乳腺癌转移癌细胞膜免疫所制备的McAb B 72.3及纯化抗原后所制备的第二代McAb CC 49所识别抗原,可用于诊断与监测某些上皮肿瘤,特别是胃癌。,正常值范围：2.5-4IU/ml CA72-4对胃癌的特异性为100%,灵敏度为48%. CA72-4的测定对胃癌的生长期和治疗效果
11、极为重要,最好联合测定CA72-4和CEA。 CA72-4也见于卵巢癌中。,临 床 意 义,CA72-4的临床应用,诊断：主要是胃癌的辅助诊断，最好联合检测CA72-4和 CEA 疗效监测： 治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。 复发跟踪: 术后若癌症有转移或复发者，CA72-4可能开始升高，其浓度变化随病情进展而升高,CA15-3分子量为400KD。由Hilkens等从人乳脂肪球上和Kufu等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。,正常值范围： 35 ngmL,临 床 意 义,增高：,恶性：见于多种腺癌，如乳腺癌、肺腺癌及 卵巢癌等。,良性：肝病、良性乳房疾病等。,C
12、A15-3的临床应用,诊断：由于CAl53对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性 均优于CEA，为诊断转移性乳腺癌的首选指标。 疗效监测： 当CAl53比原来水平升高25时，预示病情进展或 恶化。无变化亦意味病情稳定。 复发跟踪: 术后若癌症有转移或复发者，CA15-3可能开始升 高，其浓度变化随病情进展而升高。,乳腺癌患者与CA-153阳性率关系,是一分子量为34KD的糖蛋白，只存在于人前列腺腺泡及导管上皮细胞胞浆中，不表达于其他细胞，是前列腺较特异的标志，主要用于前列腺癌诊断，阳性率高于63%，用于诊断前列腺癌、鉴别转移性腺癌的来源，以及判断疗效和预后。 属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性,
13、正常值范围： 4 ngmL 年龄 PSA含量 40-49岁： 2.5ng/ml 50-59岁： 3.5ng/ml 60-69岁： 4.5ng/ml 70 岁以上： 6.5ng/ml 60岁以上正常人PSA水平升高速率为每年0.04ng/ml.,临 床 意 义,增高：,恶性：见于前列腺癌,良性：前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤等。,血清PSA有两种分子形式：结合PSA和f-PSA。 f-PSA/ PSA0.25提示前列腺增生症。 PSA浓度越高，f-PSA/PSA比值越小，前列腺癌可能性越大。,PSA的临床应用,诊断：为诊断前列腺癌的首选指标。 疗效监测： 治疗中PSA明显下降提示病情得到控制。
14、无变化亦意味病情稳定。 复发跟踪: 术后若癌症有转移或复发者，PSA可能开始升 高，其浓度变化随病情进展而升高。,前列腺癌诊断方法的比较,两个亚基组成: 和 由合胞体滋养层细胞产生 被证实是一种原始物质,【参考值】 ：血清3 ngmL。 增高：,恶性：几乎所有绒毛膜上皮细胞癌、子宫内膜癌、 葡萄胎、70% 的非精原细胞性胚胎性癌，乳 腺癌时亦可见,良性：子宫内膜异位综合征、卵巢囊肿,妊娠,HCG的临床应用,诊断 疗效监测 复发跟踪,存在于神经及神经来源的细胞中，分子量为78KD，是神经细胞瘤及小细胞肺癌的TM。对小细胞肺癌的敏感性、特异性均高，可用于辅助诊断、鉴别诊断及对病情的疗效估计。,【参
15、考值】 ：血清 13 ngmL。 增高：,恶性：神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、 胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤， 视网膜母细胞瘤等）,溶血,NSE的临床应用,诊断：为诊断神经内分泌肿瘤的首选指标。是小细胞肺 癌和非小细胞肺癌鉴别的重要标志物。 疗效监测： 治疗中PSA明显下降提示病情得到控制。无变化亦 意味病情稳定。 复发跟踪: 术后若癌症有转移或复发者，NSE可能开始升高， 其浓度变化随病情进展而升高。,联合检测常用的肿瘤标志物组合,TM浓度升高是不是就是肿瘤患者 或即将患肿瘤 ？,对于TM结论的三点解释,1、TM检测技术为早期发现无症状微灶肿瘤的唯一有效的方法（可先于X光、超声波、CT等检查发现肿瘤）,2、TM阳性不能对肿瘤定位和用于确诊（除AFP、PSA、HCG以外)。 3、 TM阳性不一定是肿瘤，仅是一种提示和信号属高危人群，应引起注意。阳性者应积极查清原因，回顾自身是否存在有不良的生活习惯施加有效的健康干预，纠正后是有可能逆转的，如多次强阳性则应深入进行临床检查，以便早发现、早治疗。,为什么同为某一病理类型的肿瘤患者， TM的浓度差异巨大呢 ？,影响血液和体液中TM浓度的因素 1 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目： 肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高
