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1、镇静催眠药与安定药,牡丹江医学院麻醉学教研室,本章重点内容,掌握：地西泮、咪达唑仑、异丙嗪、氟哌利多的药理作用、临床应用和不良反应。 熟悉：苯二氮卓类药物的作用机制、巴比妥类药物的药理作用和临床应用、异丙嗪的作用和应用。,目录,镇静催眠药,安定药,课后思考题,概述,概述,凡能促进和维持近似生理睡眠的药物称为催眠药（hypnotic），仅能消除烦躁、恢复平静情绪的药物称为镇静药（sedative）。 镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类及其他类药物。,概述,安定药是可消除焦虑和紧张而不明显抑制大脑皮质的药物。 镇静催眠药和安定药多兼有镇吐、遗忘及强化麻醉的作用，在临床麻醉上主要用于麻醉前给药、静脉
2、复合麻醉以及局部麻醉的辅助用药。,君子坦荡荡，拥有坦荡的胸怀，拥有无梦的睡眠。,镇静催眠药,一、苯二氮卓类 【体内过程】 口服吸收完全，肌内注射吸收慢而不规则。血浆蛋白结合率较高，主要在肝代谢，有些苯二氨卓类的t1/2与其作用持续时间不平行。连续使用易蓄积。经肾排泄。,常用苯二氮卓类的药代动力学,一、苯二氮卓类,【药理作用和临床应用】 （一）神经系统 苯二氮卓类药物均有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥及肌松弛等中枢抑制作用。 1、抗焦虑 在低于镇静剂量的小剂量即可改善焦虑患者的紧张、忧虑、恐惧及失眠症状，故苯二氮卓类亦称为抗焦虑药。,一、苯二氮卓类,2、镇静催眠 其优点是：治疗指数高，对呼吸、循环功能
3、抑制轻；对肝药酶无明显诱导作用，联合用药时相互干扰少；对REMS时相影响小，停药后反跳现象较轻，可减少夜惊、夜游症；连续应用依赖性较轻；有特异性拮抗药。,一、苯二氮卓类,临床用途： 作为麻醉前用药； 作为部位麻醉辅助用药； 用于全麻诱导，主要适用于心血管功能较差的病人； 作为复合全麻的组成部分，可增强全麻药的作用，减少全麻药的用量，并防止某些麻醉药（如氯胺酮）的不良反应。,一、苯二氮卓类,3、抗惊厥、抗癫痫 可用于防治破伤风、子痫、高热及药物引起的惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。,一、苯二氮卓类,舌后坠,4、中枢性肌肉松弛 地西泮有一定
4、的中枢性肌肉松弛作用，但不影响正常活动，用于治疗中枢或局部病变引起肌张力增强和肌痉挛。,一、苯二氮卓类,BP HR 前、后负荷心肌耗氧量,低血容量、一般情况不良、心力衰竭病人可有显著血压下降。,对心功能不全和冠心病病人有利。心脏代偿机制受到一定的削弱，适用于心血管功能较差的全麻诱导。,（二）心血管系统,一、苯二氮卓类,（三）呼吸系统 对呼吸的抑制较巴比妥类轻。口服一般剂量对呼吸的抑制不明显，若静脉注射速度较快、剂量过大时，可发生一过性呼吸暂停。,苯二氮卓类作用机制,BZ,BZ受体,药理作用,+,苯二氮卓能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。,
5、苯二氮卓类作用机制,BZ,BZ,BZ,+,+,+,边缘系统 BZ受体,脑皮质 BZ受体,中脑网状结 构BZ受体,抗焦虑和 镇静作用,抗惊厥作用,中枢性肌肉 松驰作用,一、苯二氮卓类,【不良反应】 1、中枢神经反应 小剂量头昏、乏力、嗜睡及淡漠等，大剂量共济失调。 2、呼吸及循环抑制 静脉注射速度过快时容易发生。6个月以下的婴儿及重症肌无力患者禁用。,一、苯二氮卓类,3、急性中毒 剂量过大可致昏迷及呼吸、循环衰竭，氟马西尼(flumazenil)救治。 4、依赖性 长期服用耐受性及依赖性，突然停药戒断反应。 5、致畸 可通过胎盘屏障，有致畸性，前3个月的妊娠妇女禁用。,地西泮(diazepam，
6、安定）,由于刺激性较强和局部静脉炎发生率较高，故以选用较粗大的静脉和稀释后注射为宜。,地西泮(diazepam，安定）,【体内过程】 口服后吸收完全而迅速，肌内注射吸收缓慢，且效果不肯定。肌内注射必须注射到深部。易透过血-脑脊液屏障,单次用药后作用消失仍较快。容易透过胎盘，并可在胎儿体内蓄积,常用的肌肉注射部位有臀大肌、臀中肌、臀小肌、股外侧肌及三角肌，注射时注意进针深度，臀大肌注射时取髂前上棘和尾骨连线的外上三分之一处为进针点，注意不要损伤坐骨神经。,安定,肾,葡萄糖 醛酸,肝,尿,血液,1,代谢,地西泮的消除半衰期为2448h，反复应用可引起蓄积。代谢产物均有类似地西泮的作用。,地西泮的代
7、谢过程,地西泮(diazepam，安定）,【临床应用】 、作为麻醉前用药，口服510mg； 、用于麻醉辅助用药，诱导前静脉注射1020mg； 、心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮l0mg； 、静脉注射用于全麻诱导。,地西泮(diazepam，安定）,【不良反应】 长期服用或剂量偏大时可有嗜睡、眩晕、头痛、幻觉等不良反应，减量或停药后可恢复，偶可引起躁动、谵妄、兴奋等反应。毒扁豆碱可消除此种不良反应。静脉注射可发生血栓性静脉炎。长期口服可有依赖性，突然停药可出现戒断反应。,咪达唑仑（midazolam）,是目前唯一用于临床的水溶性苯二氮卓类药物。不能与硫喷妥钠等碱性药物相混。可迅速透
8、过血-脑脊液屏障。肌内注射后容易吸收，局部刺激性也小。,口服,小儿直肠,粪便,尿,葡萄糖 醛酸,肝,血液,静注,肌注,40,91,60,24,0.5,咪达唑仑体内过程,t1/223h，可透过胎盘，代谢不受cimetidine影响。,咪达唑仑（midazolam）,【药理作用】 咪达唑仑具有较强的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用。其强度约为地西泮的1.52倍。药理效应与麻醉前用药和剂量相关。镇静药可增强其抗焦虑作用。,预防局麻药中毒所致惊厥 顺行性遗忘作用有明显的剂量依赖性 轻度降低脑耗氧量、脑血流量及灌注压，以及 颅内肿瘤病人的颅内压 呼吸抑制程度与剂量和注射速度相关。对COPD 病
9、人的呼吸抑制更为明显，并可增强中枢 抑制药对呼吸的抑制作用,咪达唑仑药理作用,对正常人的心血管系统影响轻微 减轻但不消除气管插管引起的交感神经兴奋反应 减轻ketamine引起的交感反应及麻醉后的精神症 状使眼压降低，但不能防止静注琥珀胆碱 气管插管时的眼压升高。 不引起组胺释放，对肾上腺皮质功能无抑制作用 本身无镇痛作用，但可增强麻醉药的镇痛作用,咪达唑仑药理作用,咪达唑仑（midazolam）,【临床应用】 无论口服、肌注、静注、小儿鼻腔滴入或直肠灌注均吸收完全，起效迅速，代谢率高，排泄快，作用时间短，更适于在临床麻醉上应用。,麻醉前用药,全麻诱导和维持,部位麻醉时作为辅助用药,ICU病人
10、镇静,咪达唑仑的临床应用,1、肌松驰舌后坠、打鼾、呼吸抑制,2、老年、小儿的应用,3、性兴奋,咪达唑仑应用的注意事项,4、小儿致惊恐,5、对记忆力的影响,6、兴奋现象,艾司唑仑（estazolam）,高效镇静催眠药。具有用量小、疗效确切、起效迅速及毒副作用小等特点，安全性较大，亦有较强的抗焦虑、抗惊厥作用和弱中枢性肌松作用，无镇痛作用。 临床多用于治疗焦虑、失眠、紧张、恐惧及癫痫的发作。麻醉前用药于麻醉前lh口服24mg。,氟马西尼(flumazenil),与BZ受体有特异性亲和力，但几无内在活性，通过竞争性结合BZ受体而拮抗苯二氮卓类药的抗焦虑、催眠、遗忘、呼吸抑制及抗惊厥等作用，也能拮抗反
11、向激动药的作用，但对巴比妥类及羟丁酸钠引起的中枢抑制则无效。,氟马西尼(flumazenil),口服吸收迅速，但首关消除大，生物利用率16。与血浆蛋白结合率为4050。消除半衰期50min。因此，以小量分次静注或静脉持续滴注给药，恢复迅速、平稳而安全。,氟马西尼(flumazenil),氟马西尼用于： 麻醉后拮抗苯二氮卓类药的残余作用，促使手术后早期清醒； 苯二氮卓类药过量中毒的诊断和解救。 在ICU拮抗苯二氮卓类作用。,?,苯二氮卓类受体反向激动药,一些化合物与BZ受体结合后能产生与BZ受体激动药相反的药理效应，被称为反向激动药（inverse agonist)。可引起焦虑、烦躁和惊厥。,苯
12、二氮卓类受体反向激动药,反向激动药与激动药共同存在时，可拮抗激动药的作用；单独应用时则产生与激动药相反的药理效应；其作用也可被氟马西尼对抗。另一个重要发现是了部分反向激动药。部分反向激动药可以拮抗完全反向激动药。,苯二氮卓类受体反向激动药,受体阻断药与反向激动药的区别在于当效应系统处于静息状态时，反向激动药和阻断药同属阻断药。当效应系统处于较高活性状态时，反向激动药表现出降低效应的作用，而阻断药无此作用。,苯二氮卓类受体反向激动药,弱的反向受体激动药可能有增强记忆的作用，对痴呆症有效。反向受体激动药对一些受体功能亢进的疾病可能有效，但也可能影响生理状态下受体的基础活性水平，其临床治疗的潜力仍然
13、有待研究。,巴比妥类,巴比妥酸是脲和丙二酸的缩合物。根据巴比妥类药物起效的快慢可分为（超）速、中、慢效类；而根据作用维持时间的长短可分为（超）短、中、长效类。,巴比妥类的体内过程,高脂溶性,脑组织,脑组织,低脂溶性,再分布,血液,血液,巴比妥类,肾,肝,血液,葡萄糖 醛酸,严重酸中毒病人对巴比妥类的敏感性增强；碱化尿液可加速其排出，减少其再吸收；消除半衰期长，反复应用有蓄积作用；脂溶性高的主要在肝代谢，低的有部分在肾排泄。,巴比妥与肾,在肝硬化病人中的半衰期延长，故在此类病人中应慎用。,巴比妥与肝,巴比妥类,【药理作用和临床应用】 1、对中枢神经系统的作用有剂量依赖性抑制作用，依次引起镇静、催
14、眠、抗惊厥、麻醉、延髓麻痹等作用。 （1）镇静催眠 （2）抗惊厥、抗癫痫 （3）麻醉,巴比妥类,2、对呼吸系统的作用 降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 3、对心血管系统的作用 一般剂量BP，HR，较大剂量BP。 4、酶诱导作用 是肝药酶的诱导剂，苯巴比妥作用最强，可加重紫质症的急性发作。,巴比妥类,【不良反应】 1、后遗效应宿醉（hangover）反应。 2、呼吸抑制 呼衰是主要致死原因。 3、耐受性、依赖性 4、变态反应 偶见粒细胞减少症、剥脱性皮炎等严重变态反应。,巴比妥类急性中毒的处理,甘露醇,硫酸钠,气管插管,气管切开导管,中毒,洗胃,导泻/碱化 尿液/利尿,维持呼吸 循环,苯巴比妥（p
15、henobarbital),苯巴比妥易溶于水。脂溶性低不易透过血脑脊液屏障，产生作用较慢。75在肝内代谢而灭活，由肾排出，25以原形经肾排除。消除半衰期24140h，平均90h，久服易致蓄积中毒。,苯巴比妥（phenobarbital),苯巴比妥的酶诱导作用在巴比妥类中最强，停药后酶诱导作用仍可持续一段时间。与其他中枢神经抑制药合用，可增强它们的中枢抑制作用。,苯巴比妥（phenobarbital),苯巴比妥可用于癫痫大发作和癫痫持续状态。用于麻醉前给药，可减轻和消除围手术期的恶心、呕吐、焦虑、紧张和烦躁不安。 易致蓄积中毒，连用45d后应停药12d。如病情需要连用，应使用小量。,异戊巴比妥（
16、amobarbital）,口服吸收迅速，约维持36h。易通过血脑屏障。 +对乙酰氨基酚类肝中毒；+钙拮抗药血压；+氟呱啶醇癫痫发作形式改变；+吩噻嗪类、四环类抗抑郁药惊厥阈 催眠、镇静、抗惊厥和麻醉前给药。,司可巴比妥（secobarbital）,口服易吸收，脂溶性高，易通过血脑脊液屏障，服后15min生效，持续23h，血浆蛋白结合率约为4670。成人t/2为2028h。 作用与异戊巴比妥相似，适用于不易入睡的患者。也可用于抗惊厥。,唑吡坦（zolpidem）,镇静催眠作用强，抗惊厥和肌松弛作用弱。可缩短入睡时间，减少夜醒次数，增加总的睡眠时间和改善睡眠质量。 适用于各种类型的失眠。在长期（60180d）使用中未发现耐受现象和反跳现象。常见的副作用有腹泻、恶心、消化不良、嗜睡、头晕。,佐匹克隆（zopiclone）,具有抗焦虑、镇静催眠、肌松和抗惊厥作用。连续多次给药无蓄积作用。本品为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数，适用于各种失眠。对呼吸抑制较轻微，无明显的反跳性和依赖性。,扎来普隆（zalep
