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1、第八章,细胞增殖和凋亡异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease,本章小结,1. 掌握细胞凋亡的概念 2. 掌握细胞凋亡的病理生理意义 3. 掌握细胞凋亡的主要变化、细胞凋亡 的调控 4. 掌握细胞凋亡的发生机制。 5. 了解细胞凋亡的大致过程，了解凋亡不足、过度或并存的疾病，了解凋亡在疾病防治中的意义。,死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。,第一节 细胞增殖异常与疾病,细胞周期概念【Cell Proliferation】,细胞
2、增殖、分化不良（过度） 组织器官发育不全 细胞增殖、分化不全 肿瘤发生,一、细胞周期及其调控,细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,细胞周期的控制（Regulation of the cell cycle）,1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）,细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶 （Cyclin dependent kinase, CDKs）,Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。, Cyclin与C
3、DKs Cyclin 【Classification 】 Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。,Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 底物 降解 A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2F，p21，PCNA Rb ubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PEST D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA
4、 Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST F - S - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 -,Cyclin 周期变化图,【CDK1活化启动cell cycle】,CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK19。,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,CDI：复合物 CDI可特异性抑制CDK的活性,负性调节。 Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6 Cip/Kip
5、：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2, 抑癌基因编码产物,抑制信号（TGF-） 可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,细胞生长条件不具备 能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。,细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常 增殖缺陷 增殖分化异常 原发性血小板增多 糖尿病肾病 恶性肿瘤 家族性红细胞增多症 神经退行性疾病 银屑病 前列腺肥大 再生障碍性贫血 畸胎瘤 动脉粥样硬化 白癜风 先天畸形 衰老 X-连锁-球蛋白
6、缺乏症 高IgM血症,细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。 【Deregulation of cell cycle】 细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） 监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint system）,细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseases）,细胞周期调控异常与疾病,1细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达（Over expression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因
7、） 基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。,染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色体易位（Chromosome translocation) 甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达,（p15:q13）,恶性肿瘤, CDK 表达异常 主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4+ cyclin D结合 CDK4/cyclin D pRb
8、pRb磷酸化 细胞增殖过度 E2F G1/S过渡加速,【Cyclin D过表达致肿瘤机制】 Cyclin D过表达 + 生长因子 CDKs瀑布效应 细胞增殖过度 易发生细胞癌变,基因突变 Cyclin D1 T286突变 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1, CDI表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4失活 【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。,【Mechanism】 p16 InK4基因表达 CDK4与cyclin D结合 细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变,【Mechani
9、sm】 p53基因突变 P21cip1转录 DNA受损细胞增殖, Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 细胞周期速度,表 人类肿瘤p53基因突变热点和频率 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肺癌 56 157，248，273 前列腺癌 30 不确定 结肠癌 50 175，245，248，273 肝细胞癌 45 249 食道癌 45 不确定 胶质癌 25 175、248 卵巢癌 44 273 乳腺癌 22 175、248、273 胰腺癌 44 273 子宫内膜癌
10、 22 248 皮肤癌 44 248、278 甲状腺癌 13 248、273 胃癌 41 不确定 白血病 12 175、248 头颈鳞癌 37 248 宫颈癌 7 273 膀胱癌 34 280 软组织肉瘤 31 不确定,p53基因是人类肿瘤中突变率最高的基因, G2/M 交界处失察 G2/M交界处 DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期 诱导修复基因转录 完成断裂的DNA修复 失去G2/M检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失,原发性血小板增多症（PT）,银屑病,第二节 细胞凋亡异常与疾病,生理性细胞凋亡的作用,确保正常发育、生长 在器官、组织的形成、成熟中发挥作用 (细胞团
11、具备复杂结构的组织器官) 维持内环境的稳定 清除受损、衰老和突变的细胞 (针对自身抗原T细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱) 发挥积极的防御作用,多余细胞的清除,病毒DNA,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触 胞膜空泡化（Blebbing） 细胞固缩（Condensation）、内质网出芽 核固缩和染色质边集 凋亡小体（Apoptotic body）,2. 生化改变（The biochemical characteristics of apoptosis）,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 （caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,细胞凋亡与细胞坏死的比较,2死亡受体通路（Extrinsic or
12、cytoplasmic pathway） 死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 通路（pathway）,AIF：凋亡诱导因子,Apoptosome：凋亡复合体,细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ） 1氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋
13、亡。 2钙超载（Calcium overload ） 3线粒体损伤（ Mitochondria damage ）,TNF-、抗CD3抗体等,胞浆Ca2+ ,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； 激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。,钙超载引起凋亡机制,细胞凋亡,细胞凋亡的调控机制,【调控基因】,（Regulated mechanism of apoptosis）, Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，
14、Cyt.c 、AIF释放, Bcl-2也能特异地结合细胞色素C, Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,Caspase抑制剂,1Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family & regulating functions）,【促凋亡机制】 P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。 P53诱导死亡受体Fas表达。 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。,(一)、细胞凋亡不足,1.肿瘤 抑制凋亡基因过度表达 Bcl-2基因表达(前列腺癌、结肠癌) 促凋亡基因突变或缺失 wtP53基因突变(小细胞肺癌、非小细胞肺癌), p53基因缺失或突变 调节P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p53表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率 肿瘤发生 （50%以上恶性肿瘤中存在P53异常）,T细胞在胸腺发育过程中的正负选择 正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库 负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR的
