5药品生产经营使用管理教学教案

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1、第七节 药品生产质量管理,Pharmaceutical industry and GMP,药品生产的概念、特点 GMP制度的概述及分类 GMP的特点和内容 药品生产质量管理规范及其认证管理的主要内容,本章要点,药品的生产质量是取决于药品终点的严格检验还是生产过程控制和制备工艺的设计？,(一)药品生产 1原料药的生产 用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，一种活性成分。我国有1600种原料。,2.药物制剂的生产 由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂(或称药物剂型),才能用于患者。自调式释药系统、脂质体、纳米等技术,脂质体（liposome）是一

2、种靶向药物载体，属于靶向递药系统的一种新剂型。它是由具有类似生物膜结构的磷脂双分子层构成的小囊泡。它可以将药物包埋在直径为亚微米或纳米级的脂质微粒中，这种微粒具有类似生物细胞膜结构，在体内可以生物降解，无免疫原性。进入人体后可以改变被包封药物的体内分布，使药物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等组织器官中，因而有一定的器官靶向性。如果对脂质体的膜进行修饰，如改变膜表面的电荷，可以使脂质体的循环时间延长，靶组织改变。若链接单克隆抗体，就可以使脂质体具有主动的靶向性，使之真正成为药物“导弹”。脂质体具有可以保护药物活性基团，延长药物的半衰期，提高药物的治疗指数，减少药物的毒副反应等特点。脂质体还是解决难溶

3、性药物发挥其生物活性的又一利器,其应用领域包括药品、基因治疗、医用材料、疫苗、生物制剂、农药、化妆品和保健品等。,药品生产的特点 1.前置性注册制度。 2.生产过程中环境保护。原料、辅料品种多，消耗大。 3.卫生洁净度要求严格。 4.药品生产的复杂性、综合性 5.产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快 。 6.生产管理法制化。 7.机械化、自动化程度要求高。,一、药品生产与药品生产企业,药品生产企业类型特征: 1.药品生产企业属知识技术密集型企业 2005年辉瑞在创新药品研发的总投入超过74亿美元,美 国 制 药 工 业 从 业 人 员,营业 24.28,研究17.87,管理 11.28,生

4、产 42.5,4.1,药品生产企业 实用，新技术、新产品的研究开发,管理13.1,生产37.7,研究15.4,营业34.5,日 本 制 药 工 业 从 业 人 员,2.药品生产企业同时也是资本密集型企业； 辉瑞680亿美金收购惠氏 ；葛兰素威康和史克必成于2000年12月合并成立 3.药品生产企业是多品种分批生产； 4.药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产； 5.药品生产企业是为市场生产和定单生产兼有的混合企业。（达菲）,(三)我国药品生产管理概况 2004底，全国已有3731药品生产企业通过GMP认证，占原有企业数目的74%，另有1340家未通过GMP认证的企业被停产。药用辅料、中药

5、饮片、医用氧等生产企业1950家。美国医药企业数量只有几百家 。,（四）药品生产管理的法律依据 世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。药品管理法、价格法、广告法、刑法等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。 药典是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典,药品生产质量管理规范。,(三)我国药品生产管理概况 我国原料药生产企业共有1000 多家，生产化学原料药近1600种,总产量 123.83万吨,出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的25%。位居世界第二,并有60多种原料药具有较强的竞争力;能生产化学药品制剂34个剂型、5000多个品种;传统中药已逐步走上科学化、规范化的道路

6、,能生产现代中药剂型40多种,中成药品种8000多种。,2008年化学原料药工业总产值1853.9亿元，同比增长23.2；销售产值1756亿元，同比增长22.6。截止2006年底，已批准上市的原料药1750种左右，其中化学药约1600多种，中药提取物类90 多种，其它类50种。大宗原料药主要集中在抗生素类、维生素类、动物用抗生素类、解热镇痛药物、血液系统、药用营养剂、消毒防腐类和制剂辅料。单品种年产量超过千吨以上的品种共80多种。,GSK2009销售额284亿英镑,各地区在世界药品市场上所占份额,(四)世界制药工业药品销售状况 据世界卫生健康和制药工业市场信息机构（IMS Health） 统计

7、，2005年全世界医药市场价值6020亿美元。其中占世界人口不到15%的北美、欧洲和日本占据了87.6%的世界医药市场份额；北美47%；欧洲占30%、日本占10.6%。其余12.4%的市场属于拉美4.2%及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占8.2%。 得益于严格的质量法规GMP 、研发投入等,一、GMP制度的概述,（二）几种GMP简介(1)美国的GMP: 美国的药品生产管理规范缩写为cGMP。cGMP的制定原则是:通用性、灵活性、明确性。 GMP于1963年首次颁布,1979年颁布修正，1987年又颁布了第三版cGMP。 美国FDA还颁布了10份有关GMP的文件,其中有3份强制性执行的“条款”,7

8、份非强制性执行的准则。,清洁验证1.清洁验证组成部分(1)产品;(2)设备;(3)生产过程;(4)清洁程序;(5)如果使用清洁剂,应包含清洁剂类型。2.试验范围(1)化学品残留;(2)清洁剂残留;(3)微生物。3.可接受的限度(1)外观检查;(2)药理学/毒理学标准;(3)浓度标准。4.取样及试验方法(1)擦洗取样;(2)漂洗取样;(3)空白取样。,5.清洁验证过程(1)典型事例处理;(2)最坏事例处理;(3)统计处理;(4)生产和清洁流程。6.方案(1)目标;(2)背景及假设;(3)研究设计;(4)取样及实验方法;(5)可接受的限度;(6)验证过程。7.指导研究(1)研究协调者;(2)生产及

9、清洁操作者;(3)质量保证;(4)取样及检验分析;(5)统计员。8.数据分析及最终报告(1)平均值(M);(2)标准差(SD);(3)最差结果与平均值;(4)表面积计算;(5)总的污染评价。9.监督方案(1)监督政策;(2)监督策略;(3)监督标准;(4)职责。,一、GMP制度的概述,（二）几种GMP简介 (2)世界卫生组织的GMP: 1969年第22届世界卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”条文,并建议会员国采用,这是WH0的GMP第一版。 现行WH0的GMP为1992年修订版。,一、GMP制度的概述,（二）几种GMP简介 (2)世界卫生组织的GMP 新GMP在第一部分采用ISO9000

10、族的定义并提出质量管理的基本要求: a.质量保证是一项系统地连续行为，需要加入GMP以外的因素才能达到完善的目的 b.“质量保证、质量控制是GMP的一部分”、 c.“GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患”。这种隐患基本上有两大类:交叉污染和在容器上错贴标签而造成的混淆药物。,一、GMP制度的概述,（二）几种GMP简介 (3)英国的GMP: 橙色指南,1971年发行第一版,1977年发行第二版,1983年发行第三版。已被1992年欧共体GMP取代。 特点:影响面大;内容全面。 (4)欧洲自由贸易联盟的GMP(1992): 为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进

11、会员国之间的药品贸易,于1970年鉴定了“互相承认质量检查的协定”(简称PIC)。通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。,一、GMP制度的概述,（二）几种GMP简介 (5)日本的GMP特点是: GMP内容分为硬件、软件两大部分;关于建筑厂房设施条例和药品生产及质量管理条例。 各制药厂均根据GMP要求,制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件,对卫生管理给予高度重视; 厚生省药务局每年都出版GMP解说,进行具体指导; 1987年颁布了医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准(自主标准)。,一、GMP制度的概述,（三）我国的GMP 1982年，中国医药工

12、业公司制定了GMP(试行) 1988年，卫生部颁布了我国法定的GMP 1992年颁布修订版 1998年国家药品监督管理局再次颁布修订版。 2009年药品生产质量管理规范征求稿。分章、增加大量内容,一、GMP制度的概述,（四）GMP的特点和内容 1.GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法。 2.GMP的条款是有时效性的,需定期或不定期修订，新版GMP颁发后，前版GMP即废止。 3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任： 4.GMP强调生产过程的全面质量管理， 5.重视为用户提供全方位，及时的服务。,一、GMP制度的概述,（五）GMP的内容： 硬件系统主要包括人员、厂

13、房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。 软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。网络管理 影响产品生产质量的因素有哪些？ QC,一、GMP制度的概述,（六） 我国药品生产企业质量管理规范1998年修订 1 总则：依据：药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例 准则：GMP是药品生产和质量管理的基本准则。 适用范围：药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。（精制、干燥、包装）。,2.质量管理 新增5条,1.企业必须建立的全面的质量保证系统 2.企业应建立质量风险管理体

14、系 3.企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标,3.规范中对机构与人员的基本要求:5条-11条 关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。企业负责人是药品质量的主要责任人 . 企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业本科以上学历;建立药品生产和质量管理机构 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任; 生产管理负责人和质量管理负责人通常有共同的质量职责。有关生产、检验人员培训和考核规定。高污染风险区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）工作的人员应接受专门的培训。 。,一、GMP制度的概述,药品生产人员

15、应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口不得从事直接接触药品的生产。,一、GMP制度的概述,4 厂房和设施：35条。选址、设计、布局、建造、改造和维护 (1) 生产区、仓储区、 质量控制区 、 辅助区。 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。(洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10 000级；100 000级；300 000级)。 (2)生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。,原辅料、与药品直接接触的包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂

16、缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。消毒液液封地漏 ；产尘操作间负压。,一、GMP制度的概述,对特别类药品的规定: 应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为： 生产避孕药的原料药企业中，在缩合、精制、烘房、包装岗位的操作者，其中部分人员体内会发生激素平衡失调、内分泌紊乱等症状。男工表现为乳房增大、乳腺增生，并伴有乳房疼痛，有女性化的变异反应，医学上称异性化反应,一、GMP制度的概述,(1)药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。 (2)不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。,粒子计数器，粉尘计，风压计/风速计,一、GMP制度的概述,（3）最终灭菌药品药品生产环境的空气洁净级别要求： 100 级：大容量注射剂 （50ml）的罐封。 10，000 级：注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂 的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。 100，000 级：注射剂浓配或采用密闭系统