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1、第三章 外源化学物的 生物转运与转化,2015年10月26日 世界卫生组织所属的癌症机构国际癌症研究机构，将加工肉制品被归为“人类致癌物”（1类），这是基于有“足够证据”证明食用加工肉制品会在人类中引发结肠直肠癌。 食用红肉归为“对人类致癌可能性较高” 级别（2A类）。这一结论是基于“有限的证据”证明食用红肉在人类中会引起癌症，并有“强有力的”机理证据支持其致癌作用。对这一关联性的观察主要涉及结肠直肠癌，但与胰腺癌和前列腺癌也存在关联。,3,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物的体内动态,外源 化学物,接触,皮肤 肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,代谢,血液循环 白蛋白结合型
2、游离型,吸收,靶器官 (损害),器官组织 (贮存),分布,肾,肺,分泌腺,排泄,图3-1 外源化学物在体内的动态过程,4,Absorption Distribution Metabolism Excretion,外源化学物的体内动态（ADME过程）,5,研究处置(disposition)(ADME过程)具有重要意义,了解毒物在体内的行为过程 毒物动力学(toxicokenetics) 毒效应动力学(toxicodynamics) 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标,6,在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质
3、及其强度。 吸收、分布、代谢和排泄过程影响在靶器官中化学毒物的浓度和持续时间。化学毒物的代谢和排泄合称为消除（elimination), 经过代谢过程，毒物的毒性可能增强。 化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素： 1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率。,7,Toxicokinetics (毒物动力学 ) Toxicodynamics (毒物效应动力学) Biotransportation (生物转运) Biotransformation (生物转化),研究内容,8,在机体对化学毒物的处置（disposition)过程中，化学毒物在体内的浓度随时间变化
4、的规律，可用数学方程或动力学参数来描述。 毒物动力学的研究对象是机体对化学毒物的作用和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学的研究对象是涉及在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，引起的局部的或整体的毒性效应。,9,毒物动力学,毒物动力学是源于药物动力学的。 以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布代谢和排泄的过程及其动力学的规律。 目的：1）设计毒理学研究； 2）剂量与毒性关系； 3）进行对人的危险性评价。,10,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活
5、动的场所,内外环境物质交换的屏障,二、生物膜和生物转运,11,生物膜的结构,12,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simple diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),13,（一）简单扩散,外源化学物主要经单纯扩散的方式经生物膜转运。简单扩散可使使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液之间达到平衡，但不能使化学毒物的浓度在细胞外液和细胞内液之间达到平衡。 简单扩散方式条件
6、 1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。,14,15,（一）简单扩散,影响单纯扩散的主要因素有生物膜的浓度梯度、厚度和面积、脂水分配系数、解离度等。一般情况下，脂水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。 脂水分配系数(lipidwater partition coefficien)是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。,16,（二）易化扩散,又称为载体扩散。水溶性小分子或离子在特殊的膜蛋白帮助下，由细胞膜高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散的过程
7、。 可能机制：膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。 只能按顺浓度方向转运，不需能量。,17,18,需有载体参加； 外源化学物可逆浓度梯度转运； 消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制,（三）主动转运,目前已鉴定的主动转运系统有8种,19,大分子物质跨膜转运示意图,20,外源化学物本身结构； 分子量大小； 脂-水分配系数； 带电性； 内源性物质的相似性,影响转运的主要因素,21,吸收（abosorption）:外源化学物从接
8、触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运通过生物膜屏障进入血循环的过程。 主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。,第二节 吸收,22,一、经胃肠道吸收,吸收的特点和影响因素：消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。 消化道吸收主要在小肠内进行。 小肠的结构特点， 外源化学物本身的理化性质、胃肠液的pH值、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响 外源化学物的性质可能在胃肠道消化过程中改变成新的物质从而影响其吸收或改变其毒性。,23,24,肝脏的血液循环,肝脏血液供应非常丰富,肝脏的血容量相当于人体总
9、量的14%。成人肝每分钟血流量有1500-2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管两组。入肝血管包括肝固有动脉的门静脉。属双重血管供应，出肝血管是肝静脉系。肝动脉是肝的营养血管，肝血供的1/4来自肝动脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉血输入肝脏，主要供给氧气。门静脉是肝的功能血管肝血供的3/4来自于门静脉，门静脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道含有营养的血液送至肝脏“加工”。,25,首过效应 （ first-pass effect）,由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏
10、具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。现在，将在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。,26,空气中的外源化学物 主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。空气中的物质以气体和气溶胶两种形式存在。 影响吸收的因素： 1）气态物质水溶性影响其吸收部位 。 2）气态物质在肺泡和血液中的浓度（分压）差。 血气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。 3）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸
11、收的因素。 4）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性也影响气溶胶的吸收。,二、经呼吸道吸收,27,颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病及过敏性肺部疾患。 可溶性有毒颗粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性颗粒物则可引起肺尘埃沉着病。 毒物经肺吸收的物种差异是由于生理学的差异和暴露条件的不同造成。,28,三、经皮肤吸收,毒物经皮吸收须通过表皮或附属物。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。 不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底,29,第一阶段是外源化学物扩散通过角质层。极性物质通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性分子则溶解于蛋白细丝间基质并扩散。
12、第二阶段由扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，再通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。,30,四、其它吸收途径,皮下注射 肌肉注射 静脉注射 腹腔注射等。 在自然环境中和注射方式类似的情况如毒蛇咬伤，毒蛇毒素经伤口吸收。,31,分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。 影响因素： 组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。 redistribution: 如 铅，有机磷农药,第三节 分 布,32,一、毒物在组织中的贮存,贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积的浓度较
13、高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。 贮存库的作用：1）保护； 2）转化的潜在危害。 体内的主要贮存库有：血浆蛋白、肝和肾、脂肪以及骨骼。,33,1、血浆蛋白,能与血浆蛋白结合的化学毒物，其毒作用可被延缓。 这种结合可降低血中游离型化学毒物的浓度，因此增加了有毒物质血管外对血管内的浓度梯度，增加了扩散速度。 这种结合是可逆的。 游离型毒物浓度与毒作用强度相关。 不同化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争的。,34,铅尘 肺部弥散或吞噬作用 血液 与红细胞结合 血浆 (90%) (磷酸氢铅 或血浆蛋白铅) 肝、肾、 脾等器官沉积 骨骼、毛 发等蓄积 （磷酸铅）（9095%）
14、 体内酸碱平衡失调,铅在体内的分布,35,2.肝和肾,具有许多化学毒物结合的能力； 含有一些特殊的结合蛋白。 还有一种可诱导蛋白（金属硫蛋白）能与镉、汞、锌及铅结合。 肝、肾是一种外来化学毒物的贮存场所，也是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。,36,3、脂肪及骨骼,有机物易于分布和蓄积在体脂内。 在脂肪中贮存可其靶器官中的浓度。 骨骼中某此成分与某些化学毒物有特殊亲和力。 在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。,37,屏障：是阻止或减少化学毒物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。 主要有血脑屏障(blood-brain barrier)和胎盘屏障(placental b
15、arrier)，另外还有血-睾丸屏障和血-眼屏障。 屏障不能有效地阻止亲脂性物质的转运。,二、机体的屏障作用,38,1. 血脑屏障(blood-brain barrier，BBB),形成BBB的重要性在于保障血液和脑之间正常的物质交换和阻挡非脑营养物质进入脑组织。BBB是由毛细血管内皮细胞和星状胶质细胞组成的。,39,2. 胎盘屏障(placental barrier),由胎盘形成的屏障调控妊娠母体和胎儿之间的物质交流，是保护胎儿免受外源化学损害的重要关口。正常妊娠期间母血与子血分开，互不干扰，同时又进行选择性的物质交换。屏障的组成包括绒毛芯的微血管的内皮细胞、基膜、结缔组织及上皮基膜和绒毛上
16、皮，就血窦绒毛型胎盘而言都属于子体组织。其他类型胎盘则包括母体组织，如子宫内膜上皮、基膜、结缔组织和内皮等。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。 虽有“胎盘屏障”的概念，但至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。,40,胎盘屏障,41,排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 肾脏排泄： 肾小球过滤 肾小管重吸收 肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠肝循环 肺排泄 其他：乳汁排泄,第四节 排 泄,42,一、经肾脏排泄,主要的排泄器官，效率极高。 机理： 1）肾小球滤过； 肾小球的毛细管有较大的膜孔（7
