阿达木单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2020

《阿达木单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2020》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿达木单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2020（13页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 目目 录录 一、概述 . 1 二、阿达木单抗生物类似药临床试验路径 . 2 三、阿达木单抗生物类似药临床试验设计要点 . 2 （一）健康受试者药代动力学比对研究 . 3 （二）临床有效性比对研究 . 4 （三）其他需要重点关注的问题 . 7 （四）适应症外推 . 8 四、小结 . 9 五、参考文献 . 10 1 一、概述 阿达木单抗（Adalimumab）系在中国仓鼠卵巢细胞中表 达的重组全人源化肿瘤坏死因子 （Tumor Necrosis Factor, TNF）单克隆抗体注射液，由 AbbVie Ltd 研发上市，商品 名为： 修美乐 （Humira） 。阿达木单抗在美国和欧盟已获批多

2、个适应症，2010 年首次获准进口中国。在中国批准用于： 对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的 成年中重度活动性类风湿关节炎患者（RA） ；常规治疗效 果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者（AS） ；需要 进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者 （Ps） 。 此 外，在国内还陆续获批用于：克罗恩病：用于充足皮质类 固醇和/或免疫抑制治疗应答不充分、 不耐受或禁忌的中重度 活动性克罗恩病成年患者等 1。 阿达木单抗注射液原研产品的组合物/活性成份专利已 分别于 2016 年和 2018 年在美国和欧盟到期2，制药企业已 纷纷加入其生物类似药的研发。目前，国内外已有多

3、个阿达 木单抗生物类似药上市。本指导原则在原国家食品药品监督 管理总局已发布的生物类似药研发与评价技术指导原则 （试行） 3 （以下简称指导原则 ）基础上，结合阿达木单 抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试 验设计问题，以期为阿达木单抗生物类似药的临床研发提供 参考。 2 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随 着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与 更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管 理规范（GCP） 、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其 他国内外已发布的相关指导原则。 二、阿达木单抗生物类似药临床试验路径 根据 指导原则 ，

4、生物类似药研发总体思路是通过系统 的比对试验证明候选药与原研药的相似性为基础，支持其安 全性、有效性和质量可控等方面与原研药的相似性。依据逐 步递进的原则，分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。 进行阿达木单抗生物类似药临床研发的首要前提是已通过 前期药学和非临床头对头试验证明候选药与原研药相似，在 此基础上方可按照生物类似药的路径开展药代动力学比对 试验和临床安全有效性比对试验。 原则上，药代动力学比对试验需要进行 1 项健康受试者 单次给药药代动力学生物等效性研究，验证候选药与原研药 PK 特征的相似性。临床比对研究需选择原研药在国内已经 获批适应症中至少一个人群，与原研药进行 1 项“头

5、对头”比 较的临床等效性研究以支持其注册上市。按此临床研发思路 完成单个或多个适应症的临床比对研究可寻求外推其他适 应症，同时应考虑其与原研药的整体相似性。 三、阿达木单抗生物类似药临床试验设计要点 3 生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原 研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。临床研究 用原研参照药应符合关于生物类似药临床研究用原研参照 药进口有关事宜的公告 （2019 年第 44 号） 4。 （一）健康受试者药代动力学比对研究 试验设计：阿达木单抗半衰期较长（约 2 周）1，且具 有潜在免疫原性等特征，建议参照一般生物等效性研究的设 计，采用单次给药的随机、双盲、平行对照的

6、试验设计评价 其 PK 特征的生物等效性。 研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群， 能更好的反映出候选药与原研药之间 PK 特征的一致性。 剂量及给药途径：选择的给药剂量应能敏感地分辨候选 药和原研药 PK 特征差异。根据国外阿达木单抗生物类似药 PK 比对研究经验，推荐与国外采用相同研究剂量，即： 40mg/0.8mL 或 40mg/0.4mL，皮下注射。建议根据参照药说 明书选择统一的注射部位。 终点指标与界值：PK 比对研究主要终点指标的选择是 等效性评价的关键。根据口服固体制剂的相关指导原则5， AUC0-和 Cmax是判断生物等效性的主要参数，因此推荐 AUC0-和 Cma

7、x作为主要终点指标， AUC0-t、 tmax、Vd 和 t1/2作 为次要研究终点重点进行比较分析，等效性界值建议设定为 80%-125%。 4 样本量：通常 90%置信区间可接受的等效性判断界值为 80%-125%， 估算样本量时把握度至少取 80%。 还应结合原研 药既往信息及药代参数变异情况综合考虑。 （二）临床有效性比对研究 临床比对研究适应症人群的选择应基于以下基本考虑： （1）患者的免疫能力，伴随用药（例如甾体类药物、甲氨蝶 呤等） ，免疫的敏感性和患者人群的均质性； （2）有效性终点 的敏感性，一般会优先选择“客观评估标准”，“持续性，可评 价的终点”； （3）伴随治疗的一致性

8、和稳定性； （4）被选择的 适应症历史临床数据的充分性和变异性。相关生物类似药开 发企业可就本指导原则以外人群的选择与药品审评中心沟 通。 试验设计：临床比对研究的目的是证明与原研药临床疗 效的相似，推荐采用等效性设计，以进口原研药为对照，进 行随机、双盲、平行对照试验。 1.选择类风湿关节炎患者人群（RA） 诊断标准：目前， ACR1987 年修订的分类诊断标准和 2010 年 ACR/EULAR 分类诊断标准在临床上均有应用。 考虑 到 2010 年诊断标准中包括 C 反应蛋白和血沉等客观指标， 且国外阿达木单抗生物类似药临床研究中也多采用 2010 年 ACR/EULAR 分类诊断标准，

9、 具有较好的灵敏度和特异度6， 故推荐使用 2010 年 ACR/EULAR 分类诊断标准。 5 疾病活动度： （1）国外已上市阿达木生物类似药临床比 对研究时，对患者疾病活动度的要求一般为：6 个肿胀关 节（基于 66 个关节计数）和6 个压痛关节（基于 68 个关 节计数） ；血沉（ESR）28mm/hr 或 C 反应蛋白（CRP） 10mg/L。 （2）考虑到国内临床诊疗实践变化和 DAS28 评分 已广泛用于疾病活动度评估，疾病活动度评估满足 DAS283.2 且 CRP10mg/L 的 RA 患者也可以作为阿达木 生物类似药临床比对研究受试者。为保证研究人群的均质性， 在 1 项研究

10、中只能采用上述 2 种疾病活动度要求的 1 种。 背景治疗：RA 患者应满足连续接受甲氨蝶呤（ MTX） 治疗3 个月且使用稳定剂量 MTX（10mg/周）持续治疗不 少于 4 周。 给药方案/剂量： 建议按原研药进口说明书中批准的给药 方案和剂量给药，即：40mg/次，每两周一次皮下注射。治疗 期间继续使用稳定剂量的 MTX。 主要终点指标：主要终点的选择应基于能证明候选药与 原研药临床相似且能敏感甄别出两者临床疗效差异。国外已 批准的阿达木单抗生物类似药在 RA 患者中进行的临床比对 研究一般选择治疗趋于稳定的第 24 周 ACR20 应答率作为主 要终点指标且用来确定相应等效性界值的数据

11、来自于第 24 周 ACR20 应答率指标 7,8。 因此， 推荐第 24 周的 ACR20 应 答率作为主要终点指标。如采用第 12 周 ACR20 应答率作为 6 主要终点指标，应充分考虑该时间点 ACR20 应答率的变异 度。 等效性界值：目前国际上计算设定界值时对使用候选药 组与原研药组研究终点的差值 （Risk Difference， RD） 或者比 值（Risk Ratio，RR）仍存在不同意见。国内外制药企业在进 行 RA 患者人群的临床疗效比对研究设计时采用了不同的界 值标准进行样本量估算。在阿达木单抗生物类似药的审评中， 美国 FDA和欧盟 EMA接受基于 RD 的 95%置

12、信区间等效性 界值，分别为12%、15%7,8。进一步分析全球临床研究 数据和既往已获得的中国数据，建议 RA 适应症临床比对研 究的等效性界值按 RD 的双侧 95%置信区间设定为15%。 2.选择强直性脊柱炎患者人群（AS） 诊断标准： 近年来 AS 诊断标准多采用 1984 年修订的纽 约标准。 2009 年 ASAS 专家组公布了新的中轴型脊柱关节炎 的分类标准。考虑到 1984 年修订的纽约标准仍然是目前常 用的诊断标准，且也是当前 AS 创新药临床试验中采用最多 的诊断标准，故建议采用 1984 年修订的纽约标准。 疾病活动度：根据阿达木单抗国外关键性研究和进口注 册研究9,10，

13、满足以下三项中的至少两项：BASDAI4cm、 整体背痛（VAS）4cm 和晨僵1 小时。 背景治疗：对至少 1 种非甾体抗炎药（NSAID）疗效不 佳或不耐受。 “疗效不佳”一般是指接受非甾体抗炎药连续 7 24 周规范治疗后。 给药方案/剂量： 建议按原研药进口说明书中批准的给药 方案和剂量给药，即：40mg/次，每两周一次皮下注射。 主要终点指标：阿达木单抗国外主要临床研究和进口注 册研究的主要有效性终点指标均为第 12 周 ASAS20 的应答 率9,10，且确定的等效性界值数据也是以第 12 周 ASAS20 的 应答率为主要疗效指标。因此推荐采用第 12 周 ASAS20 的 应答

14、率为主要终点指标，并建议将第 24 周 ASAS20 的应答 率作为次要终点指标。综合免疫原性考察需要和国内临床研 发实践，可以接受以第 24 周 ASAS20 应答率作为主要终点 指标，但同时应将第 12 周 ASAS20 应答率作为次要终点指 标考察。 等效性界值：经汇总阿达木单抗 AS 适应症人群国外关 键性研究 M03-607 和进口注册临床研究 M11-991 临床疗效 数据9.10，试验组与安慰剂组第 12 周 ASAS20 应答率差值为 37.3%（95%CI：29.9%，44.6%） ，建议将 ASAS20 应答率的 等效性界值按 RD 双侧的 95%置信区间设定为15%。 （三）其他需要重点关注的问题 1.安全性和免疫原性研究 免疫原性研究应贯穿在生物大分子药物整个研发过程 中。免疫原性主要通过检测抗药抗体（anti-drugs antibodies, ADA）和中和抗体（Nab）的发生率来评价。 8 免疫原性试验结果与检测方法的敏感性，特异性及药物 耐受性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的 处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。通常，临 床免疫原性考察研究（包括 ADA 和 Nab）与临床有效性比 对研究在同一项临床试验中进行。推荐所有受试者均应进行 免疫原性的考察，采样时间点设置应至少包括首次给药前，