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1、第11章,肝的生物化学,学习重点,1.了解肝脏的组织结构和化学组成特点 2.了解胆红素的生成与转运 3.熟悉肝脏在物质代谢中的作用及生物转化的概念和意义 4.熟悉胆汁酸代谢及胆汁酸肝肠循环的生理意义 5.掌握胆红素的肠肝循环和不同类型黄疸的形成机制及鉴别,案例10-1、 陈女士到医院做体检，做了几项生化检查。 问题： 她看哪些生化指标可以了解自己的 肝功能状况？,肝脏的组织结构与化学组成特点,（四）丰富的酶类,（三）丰富的血窦,（二）有两条输出通路,（一）有两条输入通路,第 1 节肝在物质代谢中的作用,（物质代谢中枢） 人体化工厂,作用：维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞
2、的能量供应。,肝糖原的合成与分解 糖异生,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,一、肝的糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪、胆固醇，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、 胆固醇的合成与转变 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL),作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,二、肝在脂
3、类代谢中的作用,消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 运输 合成与分泌 VLDL; HDL;,肝功能受损：“脂肪泻”,肝功能受损：PL “脂肪肝”,肝功能受损：清蛋白,三、肝在蛋白质代谢中的作用,1.蛋白质的合成： 合成： 自身蛋白 血浆蛋白,清蛋白 纤维蛋白原 凝血酶原,水肿、A/G,凝血时间延长、出血倾向,凝血因子,肝功能受损：血氨 胺类（假神经递质）,肝性脑病,2.合成尿素、解除氨毒：,氨,尿素,肾排,肝细胞内转氨酶含量高： ALT 急性肝炎：ALT,3.氨基酸分解代谢
4、： 转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基,肝性昏迷的临床生化检验指标,1.血清白蛋白降低，表明蛋白合成能力低下； 2.血清胆红素可呈显著升高，说明有胆汁排泄障碍； 3.低胆固醇血症，因肝合成能力降低所致； 4.AST及ALT由高值转为低值，见于大量肝细胞坏死的情况； 5.尿素呈低值，提示肝合成尿素功能低下； 6.血糖降低，由于肝糖原储备减少引起； 7.凝血酶原时间延长，由于肝合成凝血因子降低； 8.血液pH增高及PCO2降低（呼吸性碱中毒），因脑水肿引起的换气过度所致。,四、肝在维生素代谢中的作用,1.脂溶性维生素的吸收 2.维生素的储存 是Vit A、D、K、B1和B12的主要储存场所 3.维生素
5、的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素辅酶的组成成分,胆道阻塞： Vk 出血倾向 肝功能受损:肝性佝偻病,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 通过一定的化学反应使激素的活性减弱或丧失称为激素的灭活。,主要方式：生物转化,肝功能受损：皮肤蜘蛛痣、肝掌、 面部色素沉着,蜘蛛痣,蜘蛛痣在慢性肝炎和肝硬化的病人中经常发现在脸部、颈部、手部有一种形态很象蜘蛛网样的病，痣的中心是一个小红点，周围放射出许多细小的红丝，整个直径约022厘米。 如果用细的尖硬物去压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失,肝 掌,肝掌是指有些肝炎病人手掌边缘常常会出现许多红色的斑点，或红白相间毫无规律的
6、斑块，有时候不仅手掌有，而且脚底也有。 如果对这种斑点或斑块加压，可以使压迫区的这些点和块消失，变得苍白。,第 2 节 肝的生物转化作用,一、生物转化的概念和特点,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的意义: 使许多非营养物质极性增强，易于随胆汁或尿液排出. 使某些物质生物学活性降低或消除（灭活作用）. 使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）. 但有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。,生物转化的主要场所 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的特点,物质的代谢转变不是单一的，
7、有些物质可通过多条途径进行生物转化，产生多种不同产物。 如解热镇痛药非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚），吸收后主要在肝内代谢，大部分羟化脱去烃基变为另一种解热镇痛药扑热息痛（对乙酰氨基酚），而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合排出体外； 也可经一系列反应变为硫醚尿酸排出； 还可与肝蛋白质结合引起肝细胞坏死等。,反应类型多样性,反应过程连续性,有些物质经过一步反应就能排出体外，但有些物质需经过几步连续反应才能达到目的。 例如乙酸水杨酸，先要进行水解反应，再进行羟化反应，最后经葡萄糖醛酸结合反应，才能排出体外。,解毒致毒双重性,大部分有毒物质经生物转化后，毒性降低，以肝有解毒作用。但有些物质经生物转化后由无毒转变
8、为有毒或毒性增强。 如黄曲霉素本无致癌作用，但进入人体内经生物转化可变为致癌物。 肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,（1） 微粒体依赖P450的加单氧酶系：,其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ROH
9、+NADP+H2O,（一）氧化反应最多见的生物转化反应,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,基本特点,目 录,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,(2)线粒体单胺氧化酶系 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应 催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛和氨,(3) 醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：胞液中,催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成
10、酸。,1.氧化反应最多见的生物转化反应,2.还原反应 硝基还原酶类 偶氮还原酶类 供氢体：NADPH 还原产物：相应胺类,3.水解反应 多种水解酶类 （酯酶、酰胺酶、糖苷酶）,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（二）第二相反应结合反应,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,* 葡萄糖醛酸基的直接供体,目 录,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),* 催化酶 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),举例：,苯酚,+ UDP,苯-葡糖醛酸苷,
11、雌酮,2. 硫酸结合反应,* 硫酸供体 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶 硫酸转移酶,举例,+PAP,雌酮硫酸酯,3. 酰基化反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,目 录,4.甲基化反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,5. 谷胱甘肽结合反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,目 录,6. 甘氨酸结合反应,三、生物转化作用受许多因素的调节和影响,年 龄：儿童、老人比青壮年弱；药用量 性 别：少数情况女大于男（阴盛阳衰） ； 疾 病：肝功能破坏、肾疾病； 诱导物：苯巴比妥等多种药物；耐药性 抑制物：几种药物同时用可产生药物之 间对生物
12、转化酶竞争性抑制； 食物、营养状态等体内外因素,许多异源物可诱导生物转化的酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。 同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。 此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。,第 三 节 胆汁酸的代谢,主要有机成分 胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁与胆汁酸,胆汁酸以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,胆汁的组成,肝胆汁:,水分多,比重小 透明,金黄色,偏碱
13、性 微苦 水分少,比重大 棕绿色 有苦味,胆囊胆汁,胆汁成分,胆汁酸 (胆汁酸盐) 蛋白质 脂肪酸/胆固醇/磷脂 胆红素 磷酸酶 无机盐 排泄物 水,胆汁的功能,消化液-乳化脂肪 排泄液-胆红素 中和胃酸,刺激肠蠕动、吸收 抑制肠道细菌生长,一、胆汁酸的代谢, 初级胆汁酸的生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级游离胆汁酸(24C),初级结合胆汁酸,过程,初级游离胆汁酸,例：胆酸,初级结合胆汁酸,初级胆汁酸（肝细胞）,初级游离胆汁酸,胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅
14、脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸,初级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸）, 次级胆汁酸的生成,部位：小肠下段和大肠 过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目 录,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目 录,次级胆汁酸（肠道）,次级游离胆汁酸,脱氧胆酸 石胆酸 甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸,次级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸）,胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸的肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,生理意义： 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要,胆汁酸肠肝循环的过程,目 录,胆汁酸肠
15、肝循环的过程,胆汁酸肠肝循环的 生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,胆汁酸肠肝循环的生理意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,二、胆汁酸的生理功能,促进脂类的消化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面 赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。 胆
16、汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。,（二）抑制胆汁中胆固醇析出,RBC 的最主要成分: 血红蛋白 （hemoglobin,Hb） Hb=珠蛋白(globin)+4分子血红素（heme） (含铁的卜啉化合物),四个吡咯环+Fe+,第四节 血红素的代谢,一、血红素的生物合成（一）合成原料及部位： Gly，琥珀酰辅酶A，Fe2+ 辅助因子：磷酸吡哆醛，Mg2+ 场所：线粒体，细胞浆 （有核，网织RBC）,（二）合成过程：四个阶段1.-氨基-酮基戊酸的生成（线粒体） （-aminolevulinic acid,ALA） 关键酶ALA合成酶2.胆色素
