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1、第八章 镇痛药,发展概况,阿片来自罂粟科植物。罂粟的未成熟蒴果被划破后可流出白色浆汁，浆汁干燥为棕黑色膏状物，即阿片。内含生物碱、三萜类和甾类等成分。1805年塞图尔从阿片中分离出吗啡，他们发现吗啡对人的中枢神经有一种奇特的作用：先给人一个短暂的刺激，然后大脑会持续地麻痹一段时间，在这段时间里，人就会感到飘飘然而不觉任何痛苦。 1923年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了吗啡的全合成。吗啡(Morphine)是鸦片中的主要生物碱，在医学上，吗啡为麻醉性镇痛药，但久用可产生严重的依赖性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和痉挛等明显的戒断症状。,第一节 镇痛药的发展,
2、O,N,H,H,O,O,H,A,B,C,E,D,O,O,H,N,O,H,现常用于镇痛的药物有两大类： 一类是抑制前列腺素合成的解热镇痛药（非甾体类抗炎药） 另一类是与阿片受体作用的镇痛药。 通常说的镇痛药即指与阿片受体作用的镇痛药。,镇痛药研究方向 寻找副反应小、成瘾性低的镇痛药,1、简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡拮抗剂；,2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性低的拮抗性镇痛药；,3、高效镇痛药埃托啡等；,4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽；,5、体内阿片受体及其亚型（、 ORL1 ）。, alpha a:lf 阿尔法 beta bet 贝塔 gamma ga:m 伽马 delta del
3、t 德尔塔 epsilon epsilon 伊普西龙 zeta zat 截塔 eta eit 艾塔 kappa kap卡帕 mu mju 缪,一 、镇痛药的发展,（一）吗啡结构修饰,左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。,Chemical name: 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol 7,8 -脱氢-4,5环氧-17-甲基吗啡烷-3,6二醇 Molecular formula: C17H19NO3=285.3 CAS: 5
4、7-27-2 (anhydrous morphine); 6009-81-0 (morphine monohydrate),Morphine Hydrochloride,Morphine is the chief alkaloid of opium. It is now commonly obtained from whole opium poppies (Papaver somniferum) which are harvested as poppy straw; a concentrate of poppy straw is known as CPS. Pharmacopoeial des
5、cription. Ph. Eur.: Colourless, silky needles, cubical masses or a white or almost white, crystalline powder. It is efflorescent in a dry atmosphere. Soluble in water and in glycerol; slightly soluble in alcohol. Protect from light.,由于吗啡的镇痛作用强，1833年在临床上吗啡用于减轻或消除疼痛。 但是在使用中发现，以治疗剂量给药，就有呼吸抑制，血压降低、恶心、呕吐
6、、便秘及嗜睡等不良反应，如多次连续使用，则易产生耐受和成瘾的严重毒副作用。 为此，科学家开展了对吗啡结构的修饰和改造。,掌握重点,吗啡的结构特点与结构优化的方法 美沙酮的结构，构效关系，药理作用,N-苯乙基去甲吗啡 14倍,（二）合成镇痛药,1、哌啶类,吗啡,典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短,哌替啶,阿法罗定 作用与吗啡相当,倍他罗定 作用是吗啡的5倍,体内代谢生成有毒物质,R,R,阿尼利定,匹米诺定,N-苯乙基去甲吗啡 14倍,芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍,芬太尼,Ph. Eur.: A white or almost whi
7、te polymorphic powder. Practically insoluble in water; freely soluble in alcohol,Fentanylum ( Fentanyl ) Chemical name: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl) propionanilide Molecular formula: C22H28N2O =336.5 CAS: 437-38-7,-opioid agonist,Fentanyl, a phenylpiperidine derivative, is a potent opioid analgesic c
8、hemically related to pethidine and is primarily a -opioid agonist. Fentanyl is used as an analgesic, an adjunct to general anaesthetics, and as an anaesthetic for induction and maintenance.,Alfentanil,Sufentanil,Carfentanil,Phenylpiperidine derivative Morphine,受体激动剂 作用是芬太尼15-30倍,动物模型，作用为芬太尼58倍，为吗啡的1
9、5000倍,羟甲芬太尼,瑞芬太尼,. 苯基丙胺类或称氨基酮类,左旋体镇痛作用强，为受体激动剂，作用与吗啡相当,也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1/15,3、吗啡喃类,BC环呈顺式，CD环呈反式，与吗啡立体结构相同,C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似,9,14,13,布托啡烷 受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小,4、苯吗喃类,喷他佐辛，为受体激动剂，为受体弱拮抗剂镇痛作用约为吗啡的1/6 非那左辛，为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用,喷他佐辛,非那左辛,氟痛新,Pentazocine C
10、hemical name: (2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-ethylbut-2-enyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol Molecular formula: C19H27NO =285.4 CAS: 359-83-1,As for Opioid Analgesics in general, as pentazocine has both opioid agonist and antagonist activity its effects may not be completely
11、reversed by naloxone, but use of the latter is still recommended in pentazocine overdosage.,5、氨基四氢萘类,具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小,地佐辛,6、环己烷衍生物,除激动阿片受体外还通过抑制单胺重摄取阻断疼痛脉冲传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛。,曲马朵,掌握重点,吗啡的结构特点与结构优化的方法 美沙酮的结构，构效关系，药理作用,（三）阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药,1、阿片受体拮抗剂,纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受体只有拮抗作用，无激动活性。,具有激动- 拮抗双重作用，可以
12、拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，几乎无成瘾性，但在镇痛剂量下有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。,2、拮抗性镇痛药,（四）高效激动剂,镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。,（五）内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu,脑啡肽,P：169,化学结构炯异,化学构象相似,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp
13、-Asn-Gln,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val- 1 5 10 15 Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31,强啡肽,1,5,10,15,17,-内啡肽,Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser,蛙皮啡肽,二、阿片样镇痛药的构效关系,*（一）阿片受体激动剂的构效关系,1、一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合； 2、一个碱性中心，通常为叔胺N原子，在生理pH
14、下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合； 3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合； 4、芳环与一个季碳相连，季碳与叔胺N间相隔二个碳； 5、其它部位与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,三、阿片受体模型 (Models of the Opiod Receptor),a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,一个碱性中心，在生理pH下部分解离带正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 一个平面芳环结构通过范德华力与受体的平坦区作用。 烃基链（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的
15、凹槽相适应。,1、三点结合受体模型,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有3个药效团,A,B,C,D,埃托啡 PEO,2、 四点结合受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）,四、常用药物,（一）阿片受体激动剂,1、盐酸吗啡,1）化学名：（5,6）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6- 二醇盐酸盐三水合物 2）旋光性：左旋体,3）稳定性：不稳定，易氧化。稳定性与溶液的pH 有关，酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），中性或碱性条件下极易氧化。日光（紫外线）和重金属离子可催化此反应。,4）显色鉴别反应： 盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。 盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别于可待因。 吗啡与盐酸或磷酸加热生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。,暗紫色,阿扑吗啡, 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。,2-亚硝基吗啡,5) 代谢,6）应用：受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝
