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1、1,第一节 人体结构及代谢过程中的遗传学问题,蛋白质是构成人体最基本、最重要的生物大分子，人体细胞内物质代谢过程需要酶的催化，而酶绝大多数是蛋白质，蛋白质形成是受基因控制的。基因突变或缺陷通常可导致其编码的蛋白质（酶）结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致疾病。根据突变基因编码的蛋白质的功能及对机体所产生的影响不同，可将这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷病。,2,1、分子病,如果DNA分子核苷酸发生改变，导致蛋白质分子结构或合成数量的异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。分子病种类很多，根据蛋白质的功能不同，可将分子病分为血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜转运载体蛋白病、胶原
2、蛋白质病及蛋白病构象病等。,3,1.1、血红蛋白病 是由于珠蛋白基因突变或缺陷引起血红蛋白质分子结构异常或合成速率降低所导致的遗传性血液病。血红蛋白病分为两类：由于珠蛋白基因突变引起的血红蛋白多肽链结构异常所致的疾病称为异常血红蛋白病；由于珠蛋白基因缺失或缺陷引起的血红蛋白合成量异常所致的疾病称为地中海贫血。,4,（1）异常血红蛋白 迄今为止，全世界已发现异常血红蛋白681种，国内发现67种，其中20种是世界首次报道的新类型。尽管异常血红蛋白种类繁多，但仅约40%的异常血红蛋白会对人体产生程度不同的功能障碍。 1）镰形细胞贫血症 是第一种在分子水平上得以解释的人类遗传病，在非洲和北美黑人中发病
3、率1/500，为常染色体隐性遗传病。 2）不稳定血红蛋白病 是由于或珠蛋白基因突变使珠蛋白链上的氨基酸顺序改变，导致分子结构不稳定的血红蛋白病。临床上主要表,5,现为溶血性贫血，其表型程度与血红蛋白不稳定程度、产生高铁血红蛋白的多少以及不稳定血红蛋白的氧亲和力大小有关。感染和某些药物（如磺胺等）可诱发急性发作，出现乏力、头晕、脸色苍白、黄疸、脾肿大等症状，严重的会发生溶血而危及生命。一般呈现常染色体不完全显性遗传，杂合子可有临床症状，纯合子可致死。 3）血红蛋白M病 又叫高铁血红蛋白症，正常血红蛋白分子血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接并产生作用，保证了二价铁离子的稳定，便于与氧结合
4、。为常染色体显性遗传病,6,4）血红蛋白C病 是一种常染色体隐性遗传病，患者血红蛋白分子链中第6位谷氨酸被赖氨酸所替代。该病的纯合子患者临床上表现为轻度溶血性贫血，伴有肝脾肿大，偶见黄疸；杂合子患者基本没有临床症状。 （2）地中海贫血 是由于某种或某些珠蛋白多肽链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量不平衡，导致溶血性贫血。因为这种病在地中海地区发病率特别高，就称为地中海贫血，实际上在非洲及东南亚地区也较常见。,7,地中海贫血又分为：地中海贫血（Hb Bart胎儿水中综合征、血红蛋白H(HbH)病、标准型地中海贫血、静止型地中海贫血）、地中海贫血（重型地中海贫血、中间
5、型地中海贫血、轻型地中海贫血、遗传性胎儿血红蛋白持续增多症）。,8,1.2 血浆蛋白病 是由血浆蛋白遗传性缺失或缺陷所引起的疾病，最常见的是血友病。血友病是遗传性疾病凝血功能障碍的出血性疾病，由于血液中某些凝血因子缺乏而导致的严重凝血功能障碍，包括甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病及血管性假性血友病。,9,1.3 受体蛋白病 受体是位于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质。由于基因突变导致受体的结构、功能和数量异常所引起的一类疾病称为受体蛋白病，如家族性高固醇血症、肾腺尿崩症及睾丸女性化综合症等。,10,1.4膜转运载体蛋白病 细胞膜是胞内外物质、能量、信息传递和交换的场所，
6、具有广泛的生理功能，其中许多功能都与膜蛋白相关。由于基因突变导致细胞膜上主动转运系统的载体蛋白缺陷或膜转运载体蛋白结构发生改变，影响某些物质通过细胞膜的转运，由此产生的一类遗传性缺陷疾病称为膜转运载体蛋白病。如肝豆状核变性、胱氨酸尿症及先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症等。 胱氨酸尿症的简单介绍如下：,11,胱氨酸尿症 胱氨酸尿症患者的肾近曲小管和小肠粘膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷，不能转运胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟安全等氨基酸，患者血浆中这4种氨基酸的含量偏低，而尿液中的含量增高，导致尿路结石、肾绞痛、氨基酸尿及尿路感染。为常染色体隐性遗传病。,12,1.5 遗传性胶原病 胶原是由成纤维细胞、软骨
7、细胞、成骨细胞即某些上皮细胞合成并分泌道细胞外，遍布于体内各种组织器官。目前已发现的胶原至少有19种，由不同的结构基因编码，具有不同的化学结构及免疫学特性。不同组织中，胶原组装成不同的纤维形式，以适应特定功能的需要。临床常见的两种胶原蛋白病是成骨不全和Ehlers-Danlos综合征。,13,成骨不全是一种因先天性遗传缺陷而引起的胶原纤维病变，表现为骨质薄脆，像玻璃一样经不起碰撞，患者打喷嚏或翻身都可能引起骨折，无法正常运动，全身肌肉多半会萎缩，成人仅有幼儿般身高。患者常像是玻璃做的小矮人，俗称：玻璃娃娃。,14,1.6 蛋白质构象病 蛋白质分子中氨基酸的排列顺序决定了蛋白质折叠过程中高级构想
8、的形成。蛋白质空间构象的异常会引起疾病的发生，由此产生蛋白质构象病。蛋白质构象病是由于组织中特定的蛋白质发生了构象变化，进而聚集并产生沉淀，导致其生物学功能丧失，出现组织器官的病理性改变的一组疾病。,15,2、先天性代谢缺陷,1908年，伦敦皇家学院公布了人类四种疾病：尿黑酸尿症、白化病、戊糖尿症和胱氨酸尿症的研究结果，并提出了先天性代谢缺陷这一概念。先天性代谢缺陷是由于编码酶蛋白的基因突变使合成的酶蛋白的结构异常或酶蛋白的数量减少或增多，导致代谢紊乱引起机体的功能障碍。,16,2.1 氨基酸代谢病 参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏所引起的一类氨基酸代谢病，主要包括苯丙酮尿症、白化病和尿黑酸尿
9、症等。 1）苯丙酮尿症 苯丙氨酸是机体必需的氨基酸之一，用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。临床上表现为汗液和尿液有特殊的“鼠尿味”，皮肤、毛发和虹膜色素减退，苯丙酮酸的堆积对中枢神经系统有毒性，引起智力发育障碍。,17,2）白化病 是一种常见的皮肤及附属器官黑色素缺乏引起的疾病。正常情况下，人体黑色素细胞中酪氨酸在酪氨酸酶的催化下，生产黑色素。白化病患者因体内酪氨酸酶基因缺陷，导致酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，使患者黑色素缺乏，呈现白化症状。临床表现为皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，畏光，常伴有视力异常。为常染色体隐性遗传病。,18,3）尿黑酸尿症 2、糖代谢病 主要有：
10、半乳糖血症以及糖原贮积症 3、嘌呤代谢病 4、脂类代谢病,19,第二节：药物反应和代谢的遗传基础,1、药物反应代谢的遗传控制 药物在机体内产生药理作用和效应受机体内外环境因素和其他药物的影响，但肯定也受遗传因素的影响。这些因素引起不同个体对药物的吸引、分布和代谢发生变异，导致药物反应的个体差异。药物反应的个体差异的产生主要取决于个体的遗传背景。,20,凡是与用药目的无关，给病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。药物不良反应有个体差异，主要取决于个体的遗传背景。多数不良反应是药物固有的反应，在一般情况下是可以预知的，但少数或极少数病人对某些药物反应特别敏感，表现为特异质反应。特异质反应是一
11、种异常的药物反应，通常是有害甚至是致命的，特异质反应的产生主要取决于个体的遗传背景，通常与剂量无关，即使很少的剂量也会发生，而且只有少数或极少数病人出现。,21,2、毒物反应的遗传控制 药物不仅仅是人类接触的环境因子中的一部分，环境中还有许多潜在毒物，或对某些具有特定遗传基础的个体会产生毒性反应的物质，特别是环境中某些诱变剂、致癌剂或致畸剂在群体中能引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感性。有时，药物和毒物并没有严格的界限，药物过量可引起中毒，少量毒物有时也作为药物使用，实际上环境中各种有害因子在人体内发生效应也受特定基因型的制约。,22,2.1 乙醇中毒 是指因饮酒，特别是大量
12、或长期饮酒造成的各类障碍，包括急慢性中毒、依赖性、戒断综合征所致的精神病、器质性综合征以及人格的改变等。不同的种族和个体对乙醇的耐受性有明显的差异。,23,2.2 吸烟与肺癌 原发性支气管癌又称肺癌，是最常见的恶性肿瘤之一，目前世界上至少有35个国家肺癌已居男性恶性肿瘤之首。调查表明80-90%的男性肺癌与吸烟有关。吸烟者易患肺癌，但并非所有吸烟者均患肺癌，吸烟是否患癌与个体的遗传基础有关。 2.3 吸烟与慢性阻塞性肺疾病 吸烟可诱发慢性支气管炎合并肺气肿或支气管哮喘，统称为慢性阻塞性肺疾病。,24,第三节：肿瘤发生的遗传基础,肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。在人类生活的环境中存在着不少物理
13、的、化学的和生物的致癌因子，它们在一定条件下可以诱发肿瘤。 例如，各种电离辐射和紫外线照射可以引起白血病和皮肤癌；黄曲霉素可以诱发肝癌。 但是，尽管人们都接触各种致癌因子，却并非人人都会发生肿瘤。这表明肿瘤发生还与个体的易感性有关，而个体的易感性在很大程度上是遗传因素决定的。因此，肿瘤的发生也是受环境与遗传因素共同作用的结果。,25,近年来对肿瘤的分子遗传学研究表明，基因及基因异常在肿瘤发生发展中起着重要的作用。一些与细胞的生长、分化和信息传递有关的基因在癌变过程中起关键作用，这些基因称为癌基因和肿瘤抑制基因，它们的结构或功能异常 常使细胞得以继续无法控制的生长，并最终导致肿瘤的发生。因此，肿
14、瘤也是一种遗传病，称为体细胞遗传病。,26,3.1肿瘤发生的遗传现象 1）单基因遗传肿瘤 一些肿瘤是按照孟德尔方式遗传的，亦即有单个基因的异常决定的，它们常以染色体显性方式遗传。单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但是在全人类肿瘤中所占比例不大。 还有一些单基因遗传肿瘤既有遗传的，也有散发的。前者按常染色体显性方式遗传，属遗传型，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。这些肿瘤大多来源于神经或胚胎组织，虽然比较罕见，但在肿瘤病因研究上具有重要意义。,27,2）多基因遗传肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，并表现出明显的家族聚集现象。许多常
15、见肿瘤乳乳腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、子宫颈癌等患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率，有明显的家族聚集现象。,28,3）染色体畸变与肿瘤 大多数恶性肿瘤都有染色体异常，一个肿瘤的瘤细胞的染色体的异常有许多是相同的。但是癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断变异之中，因此这些细胞的核型常常不完全相同，而且在同一肿瘤的发展过程中，一些染色体畸变是致死性的，而另一些畸变却能使细胞获得生长优势，核型也随之不断演变。肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体，即干系。干系即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体。肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。,29,4）肿瘤的遗传易感性 肿瘤可以认为是基因的一
16、染色体异常引起的疾病，其中一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递，但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性，即易感基因。在个体易感的状态下如再发生体细胞突变，那么突变细胞就容易转化为癌细胞。个体的肿瘤的遗传易感性是由其特定的基因一染色体组合决定的。,30,3.2 肿瘤发生相关基因 遗传物质的改变在肿瘤的发生过程中具有重要的作用，肿瘤科看做是致癌因子引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。20世纪80年代以来，随着分子生物技术的发展和应用，相继发现了一些与肿瘤发生相关的基因，如癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因等，这些基因的发现使人类在阐明肿瘤的遗传病因和发生机制方面取得了重大的突破。,31,第四节：遗传病的诊断与治疗,遗传病基础研究的最终目的是为临床服务，将其成果应用于遗传病的诊断、治疗和预防。虽然遗传病的诊断、治疗问题还没有得到根本解决，但是，目前已建立的一系列方法和措施，可以对某些遗传病进行诊断、治疗和预防。,32,4.1 遗传病的诊断 遗传病的诊断是进行遗传病预防和治疗的前提。遗传病的诊断是一项复杂的工作，它既有与
