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1、第七章 芳香胺类药物的分析,本章主要内容,芳胺类药物的分析 苯乙胺类药物的分析 苯丙胺类药物的分析,第一章 芳胺类药物的分析,一、基本结构与化学性质 Structure and properties 常见的芳胺类药物,对氨基苯甲酸酯类药物,重氮化偶合 与芳醛缩合- Schiff碱 易氧化变色,易发生水解,侧链烃胺-碱性,苯佐卡因（benzocaine）,盐酸普鲁卡因（procaine hydrochloride）,局部麻醉药。 浸润麻醉、 阻滞麻醉、 蛛网膜下腔麻醉、 硬膜外麻醉和封闭疗法,局部麻醉药。,盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride ),盐酸普鲁卡因胺(proc
2、ainamide hydrochloride),其局麻作用比普鲁卡因强， 毒性亦较大，能透过粘膜 主要用于粘膜麻醉 眼科手术前表面麻醉,用于各种心律失常 但因其促心律失常作用和其他不良反应， 现仅推荐用于危及生命的室性心律失常。,酰胺类药物的基本结构,酰胺结构 水解后具有芳伯胺基,酚羟基 与FeCl3显色,侧链烃胺 弱碱性，与生物碱沉淀剂,与重金属离子反应 有色配位化合物,对乙酰氨基酚（扑热息痛）(paracetamol）,用于感冒发烧、关节痛、神经痛 偏头痛、癌性痛及术后止痛。,醋氨苯砜(acedapsone),抗麻风药物。,盐酸利多卡因（lidocaine hydrochloride）,本
3、品为局麻药。 主要用于表面麻醉 （胸腔镜检查和腹腔手术时 作粘膜麻醉用）,盐酸布比卡因（bupivacaine hydrochloride）,用于局部浸润麻醉 外周神经阻滞 椎管内阻滞。,（一） 具有芳伯氨基,（二） 酯键或酰胺键,（三）具脂烃胺侧链,（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。,（六） UV,（七） IR,（五） 某些特征取代基（如酚羟基）的反应,二、鉴别试验 （identification test),（一）重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,直接： 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因胺,盐酸普鲁卡因 ChP（2005） 鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）,
4、间接： 对乙酰氨基酚 醋氨苯砜,对乙酰氨基酚 ChP（2005） 鉴别 （2）,+ HNO3,N-亚硝基化合物,（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚,（三）与重金属离子反应 1. 与铜和钴离子反应,黄色,2羟肟酸铁盐反应,3与汞离子的反应,对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色,区别,（四）水解产物的反应,1. 盐酸普鲁卡因 ChP（2005）,鉴别,供试品 约0.1g,水2ml 溶解,10%NaOH,1ml,白色 沉淀,油状,对氨基苯甲酸钠,蒸汽,盐酸,白色 沉淀,过量 盐酸,普鲁卡因 不溶于水,二乙胺基乙醇 OHCH2CH2N(C2H5)2,溶于水,普鲁卡因,不溶于水,2. 苯佐卡因 ChP（20
5、05）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,（五）制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 ChP（2005） 鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀熔点为228232，熔融时同时分解。,2. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因ChP（2005） 鉴别 （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，熔点约为131。,盐酸布比卡因 ChP（2005）
6、 鉴别（2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,（六）UV,（七）IR,盐酸布比卡因 ChP（2005） 鉴别（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。,三、杂质检查(impurities test),（一）对乙酰氨基酚的杂质检查,一般杂质： 酸度、氯化物、硫酸盐、 重金属、水分、炽灼残渣 特殊杂质： 乙醇溶液的澄清度和颜色 有关物质（对氯乙酰苯胺） 对氨基酚,水解,还原,Fe粉,乙酰化,生产
7、中的还原剂带入 则产生浑浊。,1、乙醇溶液的澄清度和颜色,对乙酰氨基酚 性状： 白色结晶或结晶性粉末 易溶于热水、乙醇 略溶于水,Fe粉,对氨基酚氧化后形成 有色氧化物，在乙醇 中显橙红色或棕色,2. 有关物质,杂质来源 中间体、副产物及分解产物,对氯乙酰苯胺 杂质对照品法,水解,还原,Fe粉,乙酰化,副反应,还原,乙酰化,样品液和对照液：,检查方法 TLC,对乙酰氨基酚 1g,乙醚 5ml,离心,上清液,对氯乙酰苯胺,50g/ml,200 l,40 l,2. 对氨基酚,杂质来源 中间体、水解产物,反应原理,配位化合物,检查方法 对照法,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性
8、亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,(二) 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,检查方法 TLC 杂质对照品法,杂质来源 水解产生,（一）亚硝酸钠滴定法 1. 原理 具芳伯氨基的药物,四、含量测定,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,2. 主要测定条件 （1）加入适量KBr加速反应 KBr为催化剂,NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClN
9、OCl+H2O,在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：,NOCl （氯化亚酰胺）,（1）K1,（2）K2, K1 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,HCl+KBrHBr+KCl,（2）酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为： HBrHCl H2SO4 HNO3,盐酸 1:2.56； 加入盐酸： 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,酸度过大，游离Ar-NH2 量减小，反应减慢,（3）室温条件下滴定 1030 （4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时
10、方改为慢速滴定,3. 指示终点的方法 （1）永停滴定法 ChP（2005）、BP（1998）,永停滴定法（附录A）,调节R1使加于电极上的电压约为 50mV。取供试品适量，精密称定 置烧杯中，除另有规定外，可加 水40ml与盐酸溶液（12）15ml。,置电磁搅拌器上，搅拌使 溶解，再加溴化钾2g，插 入铂铂电极后，将滴定 管的尖端插入液面下约2/3 处用亚硝酸钠滴定液（0.1 mol/L或0.05mol/L）迅速 滴定，搅拌。,至近终点时，将滴定管的 尖端提出液面，用少量水 淋洗尖端，洗液并入溶液 中，继续缓缓滴定，至电 流计指针突然偏转，并不 再回复，即为滴定终点。,（2）电位法 USP（2
11、4）,（3）外指示剂法,（4）内指示剂法,4. 测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP（2005） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl,（三）紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,（二）非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性,对乙酰氨基酚 ChP（2005） 取本品约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻
12、度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算，即得。,原料药 吸收系数法,USP（24） 对照法,（四）HPLC法 盐酸普鲁卡因注射液 ChP（2005）,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸 离子抑制色谱法 内标法定量,盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（） A. 重氮化偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应,采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（） A. 苯巴比妥 B. 盐酸丁卡因 C.苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 盐酸去氧肾
13、上腺素,下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（） A. 乙酰水杨酸 B. 对氨基水杨酸钠 C. 对乙酰氨基酚 D. 普鲁卡因 E. 苯佐卡因,亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（） A. 添加Br B. 生成NO+Br C生成HBr D. 生成Br2 E. 抑制反应进行,中国药典（1990年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（） A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法,亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（） A. 自身指示剂法 B. 内指示剂法 C. 永停法 D. 外指示剂法 E. 电位法,ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨
14、基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（） A. 自身指示终点法 B. 电位法指示终点 C. 永停滴定法 D. 氧化还原指示剂法 E. 酸碱指示剂法,盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（） A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（1030）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点,第二节 苯乙胺类药物的分析,苯乙胺类药物的基本结构,*,侧链烃胺,常见的苯乙胺类药物,Adrenaline,用于心脏骤停的抢救 和过敏性休克的抢救， 也可用于其他过敏性 疾病(如支气管哮喘、 荨麻疹)的治疗。与局 麻药合用有利局部止 血和延长药效。,Noradrenaline
15、bitartrate,盐酸麻黄碱,盐酸克仑特罗,硫酸沙丁胺醇,一、结构与性质,1. 脂烃胺基侧链，显弱碱性 2. 酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应 3. 具手性碳原子，具旋光性,4. 溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水 5. UV 6. IR 7. 取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,二、鉴别试验,1. 三氯化铁反应 2. 氧化反应 3. 与甲醛硫酸反应 4. UV与IR,5. 与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应） 脂肪族伯胺的专属反应,6、双缩脲反应 原理：芳环侧链具有氨基醇结构,盐酸麻黄碱 10mg,盐酸去氧肾上腺素 10mg,水 1ml,水 1ml,硫酸铜试液 NaOH溶液,硫酸铜试液 NaOH溶液,蓝 紫 色,紫 色,乙醚,乙醚,乙 醚 层,水 层,乙 醚 层,紫红色,三、杂质检查,杂质来源 原料残存 检查方法 比较法（含量测定法）,（一）酮体的检查,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物 检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种浓度对
