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1、肿瘤遗传学(Tumor Genetics),肿瘤（tumor）：细胞增殖和分化失控所形成新生物（neoplasm）。 肿瘤的发生是一个多步骤的复杂过程，既受环境因素的影响，也有遗传因素的作用。,环境因素：物理的、化学的和生物的致癌因子。 遗传因素： 基因碱基替换、缺失、插入和基因扩增等； 染色体的数目和结构的异常，如非整倍体改变、易位等。 表遗传学改变，如DNA甲基化型式改变、组蛋白修饰和染色质重塑等。,肿瘤的流行病学研究,一、肿瘤发病率的种族差异：不同的种族和地区有着明显不同的癌发病率：,中国人鼻咽癌发病率居世界各民族之首，即使移居国外也是如此：如在新加坡的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率
2、的比例为13.3:3.2:0.4。移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。,二、肿瘤的家族聚集现象： 1癌家族（cancer family）是指一个家族中有多个成员患一种或几种恶性肿瘤，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。,2家族性癌（familial carcinoma）是指一个家族内多个成员患同一类型的癌。 5个世代52个成员患鼻咽癌的家系， 3代14人患肝癌的家系, 77对双生子，白血病的同卵双生一致率非常高, 20对同卵双生子均患同一部位肿瘤,这些都说明遗传背景在肿瘤发病中的作用；不同的遗传背景，肿瘤的易感性不同。,某些遗传病的癌变倾向,一、染色体病的癌变倾向 21三
3、体综合征患者中急性淋巴细胞白血病高达1/95，而群体发病率约为1/3000； Klinefelter综合征患者易继发乳腺癌或性腺母细胞瘤； Turner综合征患者的条索状卵巢则易恶变为卵巢癌。,二、单基因病的癌变倾向 良性肿瘤，常染色体显性遗传病，青春期或40岁左右恶变。 1. 家族性结肠息肉（familial polyposis coli, FPC） 2.型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1） 3. 基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）,三、染色体不稳定综合征与恶性肿瘤 以染色体不稳定性为特征的疾病或综合征统称染色体不稳定综合征。 呈常染
4、色体隐性遗传。 其染色体易发生裂隙、断裂和重排等。 这些综合征中发生肿瘤的风险增加直接与染色体自发断裂的频率增加有关。,（华中科技大学同济医学院医学遗传系杨真荣提供）,Fanconi贫血（Fanconi anaemia, FA） Bloom综合征 3毛细血管扩张性共济失调（ataxia telangiectasia,AT） 4着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）,一些疾病的遗传背景（基础）促进肿瘤发生，或某些疾病的肿瘤易感性增高。,遗传性恶性肿瘤,20世纪70年代初期，Alfred Knudson为解释遗传性(hereditary)和散发性(sporadic)视网膜
5、母细胞瘤之间的关系时提出了肿瘤抑制基因的“二次打击”(two-hit)假说。,Knudson“二次打击”(two-hit)假说,遗传性肿瘤第一次突变发生在生殖细胞，第二次突变则随机发生在体细胞中，这样的个体发病概率较高。 非遗传性或散发性肿瘤的发生则需要同一个细胞在出生后积累两次突变，因而概率很小。,肿瘤抑制基因失活方式： （1）基因突变：点突变，移码突变，杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)等。 （2）表观遗传沉默(epigenetic silencing)。,LOH mechanisms,LOH analysis,3p,VHL (3p25.3, 10.2 M
6、b),MLH1 (3p22.3, 37.0 Mb) HYA22 (3p22.3, 37.9 Mb) CTNNB1(3p22.1, 42.4 Mb),LIMD1 (3p21.31, 45.6 Mb) LTF (3p21.31, 46.5 Mb) SEMA3B(3p21.31, 50.3 Mb) HYAL1 (3p21.31, 50.3 Mb) RASSF1 (3p21.31, 50.3 Mb),RARB (3p24.2, 25.2 Mb),FHIT (3p14.2, 59.7 Mb),BAP1 (3p21.1, 52.4 Mb),TGFBR2 (3p24.1, 30.6 Mb),ROBO1 (3
7、p12.3, 78.7 Mb),Gene:Loaction:,Deleted and eliminated regions:,AP20 CER2 CER1 LUCA FER U2020,LOH at different chromosome regions in breast cancer,1视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是小儿最常见的眼内肿瘤，可分为遗传型和散发型。 （1）约40%的病例属遗传型，呈常染色体显性遗传。通常大多在2岁内发病，且是双侧发病，可以有家族史。 （2）约60的病例属散发型，一般在两岁后发病，并且大多为单侧发病。,双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩,视网膜
8、母细胞瘤的系谱（AD遗传方式）,散发性视网膜母细胞瘤,高分辨显带技术证明遗传型视网膜母细胞瘤患者均有13号染色体异常，主要是其长臂1区4带的缺失。,最小重叠区,最小重叠区,最小重叠区,最小重叠区,对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定SRO-13q14,Friend 等通过进一步的研究从视网膜细胞中克隆了RB1基因的cDNA。RB1基因共有27个外显子，长180kb。RB1蛋白由928个氨基酸组成。,2. 遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) 呈常染色体显性遗传。 家族病人早发、多发原发性大肠癌，另外还多
9、发胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤。 DNA错配修复基因(MLH1,MSH2, MSH6和PMS2)遗传性突变或表观遗传性沉默。,年国际合作组制定了该病的诊断标准，即标准（）：家族中至少人经病理确诊为结肠癌，且其中一人为其他人的直系亲属。必须累及连续代人。至少有一人大肠癌发病早于岁。排除家族性腺瘤。 该标准未考虑大肠外恶性肿瘤的重要性，于是制定了标准：即家族中至少有例以上患相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、脑癌、胆管癌、皮肤癌），其他标准同前。,日本HNPCC临床诊断标准: (1)1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌；(2)1级亲属中2个或2个
10、以上结直肠癌,并符合以下标准之一：结直肠癌诊断年龄小于50岁；右侧结肠癌；同时性或异时性结直肠多原发癌；伴同时性或异时性结肠外恶性肿瘤。,中国人HNPCC 家系筛检标准（2003年杭州） 家系中至少有2例组织病理学明确诊断的大肠癌患者, 其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系, 并且符合以下一条: (1) 至少1 例为多发性大肠癌患者(包括腺瘤)； (2) 至少1 例大肠癌发病早于50岁；(3) 家系中至少1人患HNPCC 相关肠外恶性肿瘤( 包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。,Bethesda Guidelines （1997年）(1)符合Amsterd
11、am 标准者；(2)患两个HNPCC 相关肿瘤者,包括同时或异时结直肠癌, 或相关的结肠外恶性肿瘤(子宫内膜癌, 卵巢癌, 胃癌, 肝胆癌或小肠癌, 肾盂或输尿管移行细胞癌)；(3)结直肠癌患者, 其一级亲属患有结直肠癌和(或)HNPCC相关恶性肿瘤和(或)结直肠腺瘤,并且其中一种癌患者诊断年龄45岁, 腺瘤患者诊断年龄40岁； (4)结直肠癌患者或子宫内膜癌患者, 诊断年龄45岁；(5)右半结肠癌患者, 组织病理为未分化癌(由不规则、实性片状排列的大嗜酸性细胞及小腺样区域组成的低分化或未分化癌, 呈实体/ 筛孔状结构) ,诊断年龄45岁；(6)印戒细胞癌(印戒细胞成分多于50 %)患者, 诊
12、断年龄45岁；(7)腺瘤患者诊断年龄40岁。,Revised Bethesda Guidelines(1) 结直肠癌患者诊断年龄50岁；(2) 同时或者异时存在HNPCC相关肿瘤(结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌、脑瘤恶性胶质瘤、肝胆系统癌、胰腺癌、皮肤肿瘤皮脂腺瘤或皮脂腺癌或角化棘皮瘤)；(3) 结直肠癌组织学具有以下特性（肿瘤内淋巴细胞浸润、克隆样淋巴细胞反应、粘液或印戒细胞癌、髓样生长），并且患者年龄60岁；(4) 结直肠癌患者有至少1例直系亲属患有结直肠癌相关肿瘤，且至少一例50岁；(5) 结直肠癌患者有至少2例直系或第二级亲属患有结直肠癌相关肿瘤，无论年龄。
13、,遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)系谱图,Mismatch repair process,MSH2-MSH6,Recognition of base-base mispairs and single base insertion-deletion mispairs,5,3,CCCCCCCC,GGGG - GGG,5,3,ATCGGCGC,TAGC T GCG,MLH1/PMS2,MSH2-MSH3,Recognition of insertion-deletion mispairs (2-3 base pairs),5,3,CACACACACA,GTGT-GTGT,Recognition
14、of base-base mispairs and single base insertion-deletion mispairs,Recognition of insertion-deletion mispairs (2-3 base pairs),Loss of DMMR leads to microsatellite instability (MSI) phenotypes in EC,MSI phenotypes in breast tumours,在1997年的Bethesda 会议上，国际合作组还推荐五个微卫星位点也就是Bethesda微卫星标记: BAT-25 (4q12)，BA
15、T-26 (2p21-22)，D5S346 (5q21-22)，D2S123 (2p16)， 和D17S250 (17q11.2-12)进行肿瘤的微卫星不稳定性(MSI)检测: 2+ MSI-High (MSI-H) 1+ MSI-Low (MSI-L) 0+ MS-Stable (MSS),PCR或DNA复制过程中的链滑(strand slippage)机制,(CAG)6,(CAG)5,(CAG)6,Forward slippage,PCR,(CAG)6,Backward slippage,DNA replication,(CAG)7,(CAG)6,(CAG)6,(CAG)5,(CAG)4,(CAG)7,(CAG)6,N,T,N,T,PCR方法对个体进行微卫星(CA repeat)多态性分型,Gene mutations in MSI+ gastric tumours,Sample hMSH3 hMSH6 BAX TGFIIR IGFIIR Number (A)8 (C)8 (G)8 (A)10 (G)8 8 8 7,8 8,9,10 8 8 8,9 8 10 8 7 8,9 9 11 9 7,8 8 8 10,11 8,9 556 7,8 7,8 8 9,10 8 8 8 7,8 9,10 8 8 8 8 9,10,1
