《{医疗药品管理}抗慢性心功能不全药临床药理)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{医疗药品管理}抗慢性心功能不全药临床药理)（65页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗慢性心功能不全药,慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一种多病因、多病理变化、多症状引起的“超负荷心肌病”。主要由于心脏收缩功能减退，不能泵出足量的血液以满足全身组织器官的需要。表现为动脉系统缺血和静脉系统淤血一系列临床症状。,第一节 慢性心功能不全的病理生理学基础,一.影响心功能的生理因素,1. 心肌收缩性 （1）增加心肌细胞内的Ca2+ （2）激动1受体 （3）抑制磷酸二酯酶 2. 心率： 心脏的每分钟输出量 = 每搏输出量 心率 3. 前负荷 4. 后负荷,二. 心功能不全时神经激素系统的调节,1. 交感神经系统的激活 2.肾素
2、-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活 3. 精氨酸加压素分泌增加 4.心钠素（心房利钠因子，atrial natriuretic factor，ANF）增加 5. 其他内源性局部激素系统的变化,第二节 抗慢性心功能不全的药物的作用及分类,一.抗慢性心功能不全药的基本作用,1. 加强心肌收缩力 2. 减慢心率 3. 扩张血管降低心脏前、后负荷 4. 排钠利尿,二 . 抗慢性心功能不全药的分类,1.正性肌力药物 （1）强心甙类 （2）非强心甙类正性肌力药物 1受体激动药 磷酸二酯酶抑制剂 具有多种作用机制的正性肌力药物 2.利尿剂 （1）泮利尿剂 （2）噻嗪类利尿剂 （3）保钾利尿剂 3.扩
3、血管药 （1）主要扩张静脉的药物 （2）主要扩张动脉的药物 （3）既扩张动脉又扩张静脉的药物,第三节常用的抗慢性心功能不全药,一正性肌力药,由于CHF患者心肌收缩力减弱，正性肌力药能使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈压，减轻症状，改善运动耐量，心功分级的效果明显。正性肌力药物包括强心甙类和cAMP依赖性正性肌力药物。,（一）强心甙类,来源及化学构效关系,强心甙 = 糖 + 甙元（配基） 甙元 = 甾核 + 不饱和内酯 不饱和内酯：五元不饱和内酯；六元不饱和内酯。 糖的种类：D-葡萄糖；D-洋地黄毒糖；L-鼠李糖；L-黄花夹竹桃糖； D-夫糖。 甾核要求：（1）C3、C14、C17
4、位构型 （2）AB环顺式；BC环反式；CD环顺式 糖的作用： （1） 增加配基的水溶性； （2） 增加配基的稳定性； （3） 增加配基对细胞膜的通透性； （4） 增加配基对心肌的附着性。 甙类：一级甙（西地兰）、二级甙（地高辛、洋地黄毒甙）,药理作用,1. 正性肌力作用（positive inotropic action）,2. 负性频率作用 （negative chronotropic action）,3. 对心肌电生理特性的影响,4. 对心电图的影响,5. 对其他系统的影响,正性肌力作用的特点,1. 提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使CHF患者心输出量增加； 2. 降低CHF患者左室舒
5、张末容积和压力； 3. 降低CHF患者心肌耗氧量； 4. 减慢心率，收缩期缩短，舒张期延长，有利于心衰患者心脏得到很好的休息。,强心甙加强心肌收缩力直接作用,1. 强心甙对尚无神经支配的早期鸡胚心脏和没有神经支配的蛙心尖都有强心作用 受体阻断药不能阻断强心甙的强心作用。 利血平耗竭神经递质后仍有强心作用。,强心甙对压力容积环的影响,从心动周期中左心室压力与容积的关系看，衰竭心的压力容积环明显右移，说明其收缩末和舒张末容积都增大，等容收缩时压力发展较慢，搏出量减少。给强心甙后则见压力容积环左移下移，舒张期压力与容积都下降，搏出量增加。,N正常心；F衰竭心；D给强心甙后 1.舒张期；2.心房收缩；
6、3.等容收缩；4.射血时；5.等容舒张,左心室收缩功能曲线,强心甙正性肌力作用机制,抑制Na+，K+-ATP酶，使Na+泵失灵（约20%），结果细胞内Na+量增多，K+量减少。再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加，Ca2+内流增加；使细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。心肌收缩加强。 细胞内Ca2+少量增多时，还能增强Ca2+离子流，使每一动作电位2相Ca2+内流增加，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。强心甙类这一作用具有剂量依赖性。,负性频率作用,即减慢窦性频率作用。P-P间期增大。 强
7、心甙加强心肌收缩力，心搏出量增加，强有力的脉搏波作用于窦、弓压力感受器，反射地提高迷走神经活性，降低交感神经活性，从而抑制窦房结，减慢心率。 心率减慢对充血性心力衰竭的病人是有利的。因为心率减慢可进一步延长舒张期，既能使心脏得到更多的休息和较多的血液供应及营养物质的补充，又能使静脉回流更加充分，因而有利于增加心肌收缩力，增加心输出量，改善心功能。但心率减慢不是质粒心衰的首要原因。因为临床常在心率减慢之前即可看到强心甙的质粒效果。,对心肌电生理特性的影响,对心电图的影响,治疗量： T波：幅度减小，波形压低甚至倒置。 S-T段：降低呈鱼钩状。 P-R：间期延长，反映房室传导减慢。 Q-T：间期缩短
8、，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和ADP缩短。 P-P：间期延长则是窦性频率减慢的反映。 中毒量： 强心甙会引起各种心律失常，心电图也会出现相应的变化。,对其他系统的影响,1.交感神经及外周血管阻力 正常人 ：强心甙直接收缩血管平滑肌，动脉压升高，外周阻力增高；与交感神经无关； CHF患者 ：用药后，因交感神经活性降低，其效应超过直接收缩作用，血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升； 中毒量 ：强心甙明显增强交感神经活性。 2.利尿作用 CHF患者：用药后，加强心肌收缩力，使肾血流量增加，明显利尿； 正常人或非心性水肿患者：用药后利尿作用，是由于抑制肾小管细胞对Na+-K+-AT
9、P酶，减少肾小管对Na+的重吸收的结果 3.神经系统 中毒量，可兴奋延脑催吐化学感受区而引起呕吐；严重中毒时，还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵妄甚至惊厥。,强心甙体内过程取决于药物的极性，极性取决于甾核上的羟基数量和糖部分的数量。,极性： 洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K,羟基： 14位 12、14位 12、14位 5、14位（10位醛基）,糖： 3糖 3糖 4糖 3糖,吸收： 洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K,90%-100% 60%-85% 20%-40% 2%-5%,（1）个体差异显著，对同一制剂吸收率不同。 （2）不同厂家生产的片剂吸收程度差异更大。
10、,肝肠循环： 洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K 26% 7% 少 极少,消胆胺：与强心甙形成络合物，中断肝肠循环用于解毒。,血浆蛋白结合率：洋地黄毒甙 地高辛 西地兰 毒毛旋花子甙K 26% 7% 少 少 长、慢效 中效 短、速效,排泄：地高辛： 经肾原形排泄60%-90%，肾功能不全慎用 西地兰： 经肾排泄80%-90%。 毒毛旋花子甙K：全以原形从肾排泄，因其水溶性高。,常用强心甙的药动学参数,强心甙临床应用,1.慢性心功能不全（CHF） 2.某些心律失常 （1）心房纤颤（首选） （2）心房扑动（最常用） （3）阵发性室上性心动过速,治疗慢性心功能不全（CHF）评价,（1）高血压
11、病、心脏瓣膜疾病、先天性心脏病等所致的CHF：通过正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，缓解动脉系统缺血和静脉系统淤血现象，效果较好； （2）继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF：因心肌能量产生障碍，而强心甙不能改进能量的产生，效果较差，治疗应以对因治疗根除原发疾病为主； （3）肺原性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎如风湿活动期的CHF：因心肌缺氧，又易发生强心甙中毒，使药量也受限制，难以发挥充分疗效，也较差； （4）心肌外机械因素引起的顽固性CHF：包括严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎，因左心室舒张充盈受限，强心甙疗效更差甚至无效，常需改用或加用其它药物治疗。,1.肠道反应 2.神经系
12、统反应及视觉障碍 3.心脏毒性反应 （1）浦肯野纤维自律性增高及迟后除极触发活动所致的异位节律的出现； （2）房室传导抑制； （3）窦房结自律性降低。,应用注意事项,1. 地高辛中毒浓度为3.0ng/ml，洋地黄毒甙中毒浓度为45ng/ml。 2. 给予全效量前需了解患者在2-3周之内是否用过任何强心甙类制剂，如有洋地黄样残余作用，需减少全效量剂量，以免中毒。 3. 低钾血症、房室传导阻滞、高钙血症、甲状腺功能低下、缺血性心脏病、急性心肌梗塞、心肌炎和肾功能损害慎用强心甙类。 用药期间应注意随访检查心电图、血压、心率及心律、血电解质（血钾、血钙、血镁）、肾功能，有条件者作血药浓度监测。 对下列
13、情况者禁用强心甙类：任何强心甙类中毒；室性心动过速、心室颤动；预激综合征伴心房颤动或扑动；梗阻型肥厚性心肌病（若伴心力衰竭或心房颤动仍可考虑）。,应用注意事项,6. 老年人肝肾功能不全、表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对本类药物耐受低，须用较小剂量。 7. 与两性霉素B、皮质激素或排钾利尿药如布美他尼、依他尼酸等合用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。 8. 与奎尼丁同用，可使本类药物浓度增高（90%的患者提高一倍），宜减量应用，原因是奎尼丁自组织中置换出地高辛的结果。地高辛与维拉帕米或地尔硫卓合用，可提高地高辛的血药浓度，引起严重心动过缓。卡托普利、胺碘酮亦可使地高辛血药浓度增加。消胆胺、新
14、霉素在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度。 9. 有严重或完全性房室传导阻滞的患者在应用强心甙时不应同时应用钾盐，但在与噻嗪类利尿药同用时常须给予钾盐，以防止低血钾。,强心甙类的中毒与解救,1.氯化钾 2.苯妥英钠 3.利多卡因 4.阿托品 5.异丙肾上腺素 6.Fab片段,强心甙类中毒者立即停用强心甙类和排钾利尿药,给药方法,全效量 ：即负荷量或“洋地黄化”，为短时期内给予足够的剂量，获得足够的效应。 维持量 ：以小剂量补充每天代谢和排泄的消除量，称维持量。,（二）cAMP依赖性正性肌力药物,1受体激动剂 2磷酸二酯酶抑制剂 3具有多种作用机制的正性肌力药物：,多巴胺,多巴酚丁胺,扎
15、莫特罗,异波帕胺,氨力农,米力农,依诺昔酮,伊马唑呾,匹莫苯,评价,氟司喹南,维司力农,多巴胺（dopamine）,小剂量（0.5-2g/（kgmin）静滴主要激动多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加； 中等剂量（2-10g/（kgmin）静滴激动1和2受体，分别扩张肾血管使尿量增多与增强心肌收缩，扩张外周血管。 仅在大剂量（大于10g/（kgmin）静滴时才激动1受体，大多数患者可以避免。 常规剂量2-10g/（kgmin）静滴。5min起效，持续5-10 min，消除半衰期约为2min。多数病人静滴开始时按0.5-2g/（kgmin），10分钟内按1-4g/kg逐渐
16、递增，多数病人在1-3g/（kgmin）即可生效。在9例充血性心力衰竭患者中，静脉输入10g/（kgmin）可使心输出量增加87%，每搏量增加54%，7例患者平均压增加。Maskin等报导，静息时CHF患者用多巴胺后，每搏量指数从17.15.2增至23.38.1ml/m2，肺毛细血管楔压从30.17kPa（22.71.27 mmHg）降至2.730.147kPa（20.51.1mmHg）。运动时，多巴胺只能使心率稍增快，但每搏量指数和肺毛细血管楔压不变。 常见的不良反应有胸痛、呼吸困难、心律失常（尤其用大剂量）、全身软弱无力感、心搏快而有力。长期应用大剂量有手足疼痛或手足发冷，外周血管长时期收缩，可能导致局部坏死或坏疽。禁用于嗜铬细胞瘤、闭塞性血管病，包括动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎、
