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1、喹诺酮类药物药理与不良反应,肖永红 北京大学第一医院,Part I Pharmacology,氟喹诺酮类药物,喹诺酮的分代,常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90),氟喹诺酮类对E. coli活性比较,氟喹诺酮类对K. pneumoniae活性比较,喹诺酮的特点和副作用,Ball P. JAC 2000; 46:17-24,不同细菌对左氧沙星的耐药情况,30%,常用氟喹诺酮类药物PK比较,AB PK/PD,11,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,喹诺酮类药物PK/PD,AB PK/PD,12,Lev
2、ofloxacin 治疗小鼠大腿肺炎链球菌感染PK/PD参数研究,AB PK/PD,13,环丙沙星治疗感染与AUC0-24/MIC关系,AUC0-24/MIC,Effective rates,AB PK/PD,14,1.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC 10 ；AUC/MIC1253.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,喹诺酮类分类,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,Part I Toxicology,药物不良反应 量效关系不密切型; 长期用药致病型; 药后效应型.,FQ中枢神经系统不良反
3、应,轻中度不良反应 头昏头疼 眩晕 失眠 视觉异常 重度不良反应 神志异常 幻觉 抽搐/惊厥,Drug, 2002,62:13-59 CID 1999, 28:352-364,FQ CNS不良反应机制与率,抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关; 其他途径: N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活; 兴奋性氨基酸受体激活 发生率: TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo,氟喹诺酮致QTc延长比较,TdP occurrence: Ciprofloxacin: 0.3/10 million Levofloxcin: 5.4/10 million
4、Gatifloxacin: 27/10 million QTc prolongation efficacy: Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacin,pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72,torsades de pointes(TdP)多因素效应,氟喹诺酮药物对hERG IC50值比较,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:160311,肝损害表现: 转氨酶升高 黄疸 肝衰竭 药物: 曲伐沙星
5、:撤市 所有药物均有,程度不同而已,氟喹诺酮药物肝损害,FQ光毒性,服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎; 机制: FQ进入皮肤; 受光(阳光紫外光等)照射,能量激发氧离子机团产生,启动炎症反应,破坏皮肤. 与FQ第8位基团有关. 光毒性强度: Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,Norf,司帕沙星(1800mg/kg)在不同组织浓度测定 AAC 1998,6:1470-1475,环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究 AAC 1997,11:2562-2565,喹诺酮类对人体软骨细胞有体外毒性,喹
6、诺酮类体外孵育14天,显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显,不同药物间没有差异,FQ致血糖改变,现象: Cipro与磺脲类合用致严重低血糖; Levo与糖尿病药合用致低血糖; Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变; Gati与蝗脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用 糖尿病者高血糖或低血糖 正常人发生高血糖 一般发生在用药3天之内,Drug, 2002,62:13-59 Am J Med, 2002, 1133:232-234,喹诺酮副作用 i,Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280,喹诺酮副作用 ii,Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280,新年快乐,
