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1、高血压的药物治疗,（温州医学院药理教研室）,血压水平的定义和分类,高血压: 收缩压18.7kPa(140mmHg)； 舒张压12.0kPa(90mmHg) 。 药物治疗目的： 降低血压至正常，减轻临床症状， 减少或防止心、脑、肾并发症，降 低死残率 药物治疗效果： 提高生活质量 延长寿命,一、高血压的病理生理机制及抗高血压药的作用环节,（一）交感神经亢进,心肌、血管平滑肌等,神经节,延髓心血管中枢,脊髓 侧角,大脑皮层、皮层下中枢、脑干,中枢,中枢性降压药： 可乐定、甲基多巴 莫索尼定,神经节阻断药： 美卡拉明、咪噻芬,肾上腺素能神经末梢抑制药：利血平、呱乙啶,a受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪
2、受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔,收缩小动脉 兴奋交感神经 增加醛固酮分泌 心肌血管平滑肌增生,肾素,（二）肾素-血管紧张素-醛固酮 （RAA）系统活性增高,血管紧张素,肾小球旁细胞,血管紧张素,血管紧张素原（血液）,肝脏,肺循环中 血管紧张素转化酶, 受体阻断药,血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利,血管紧张素受体拮抗药：洛沙坦,血管内皮功能异常：PGI2、NO、ET、EDCF。 血管平滑肌收缩，管壁增生硬化，内皮功能异常,钙通道阻滞药,钾通道开放药,血管扩张药,硝酸甘油 硝普钠,（三）血管结构和功能异常,其他：水钠潴留 血液粘滞度 缓激肽系统 前列腺素系统 胰岛素抵抗,利尿药,胰岛素增
3、敏剂,胰岛素抵抗综合症： 高血压伴有向心性肥胖、血脂异常、糖耐量降 低、血胰岛素增高。,抗高血压药物分类,1.利尿药如氢氯噻嗪等。 2.交感神经抑制药 (1)中枢性降压药： 如可乐定、利美尼定等。 (2)神经节阻断药 ：如樟磺咪芬等。 (3)去甲肾素能神经末梢阻滞药 : 如利血平、肌乙啶等。 (4)肾上腺素受体阻断药：如普荼洛尔等。 3.肾素 -血管紧张素系统抑制药 (1)血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制药 : 如卡托普利等。 (2)血管紧张素受体阻断药 : 如氯沙坦等。 (3)肾素抑制药 : 如雷米克林等。 4.钙拮抗药 如硝苯地平等。 5.血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。,一线和常用抗高
4、血压药,利尿药 钙拮抗药 -受体阻断药 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 受体阻断药,一、利尿药,降压机制：早期由于血容量下降； 后期平滑肌细胞内Na+细胞内Ca+ 剂量问题：现主张应用小剂量氢氯噻嗪（12.5/次，1次/日）治疗高血压。 超过25mg降压不增，增不良反应。 低血钾问题：合用留钾利尿药或ACEI。 脂质代谢紊乱问题：吲哒帕胺 （寿比山）不良反应也较少。不引起脂质代谢紊乱。 糖耐量下降:高血压伴糖尿病不宜用,二、钙拮抗药,短效：硝苯地平（nifedipine）价廉 口服降压作用出现快，但作用时间短，在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。（缓释；控释剂） 长效：氨氯地
5、平（amlodipine）（络活喜）半衰期达40小时，可保护高血压靶器官免受损伤，佳但价贵。长效还有拉西地平（lacidipine）等。 中效：尼群地平（nitrendipine） 疗效确实价低研究潜力大。,三、 -肾上腺素受体阻断药,-受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关： 抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压(阻断肾1受体) 或抑制心肌收缩力，减慢心率，使心排出量减少而降压(阻断心1受体) 阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少 作用于中枢-受体，改变中枢性血压调节机制而降压等。,-受体阻断药对年轻高血压患者、心排出量及肾素活性
6、偏高者疗效较好，心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用-受体阻断药的适应症。 优点： 不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，且与利尿药合用时对多数高血压患者有效，亦无明显的耐药性。 缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。 常用药物： 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等； 拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。,普萘洛尔 口服易吸收，但生物利用度25%且个体差异大20倍。 优点： 服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。 用法： 口服从小剂量开始，每次10mg最大耐受量维持但停药时必须逐渐减量。突然停药可使心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死，血压升高甚至超
7、过给药前水平。 支气管哮喘、心衰 、心动过缓或房室传导阻滞者，胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用-受体阻断药。,卡维地洛Carvedilol 阻 阻 优点： 半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂和血糖轻。但价贵。 用法： 从12.5mg25mg致多50mg/日。 阿替洛尔，美托洛尔 选择性1受体阻断药对2受体影响小。起效快，强度中，可持续24小时。,1-肾上腺素受体阻断药哌唑嗪(Prazosin),对1-受体2-受体 高1000倍 降压时不增快心率。 长期应用能改善脂质代谢 降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇，升高HDL胆固醇 可单用治疗轻度至中度高血压，对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病
8、、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响，也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。 主要不良反应首剂现象,1-肾上腺素受体阻断药,常用者有： 哌唑嗪（prazosin）T1/2为23小时， 多沙唑嗪（doxazosin）半衰期12小时 特拉唑嗪（terazosin）半衰期22小时,拉贝洛尔： 有、阻断作用和对2受体的内在活性，血管扩张，肾血流量可增加。但可引起体位性低血压。作用快而强，轻、中、重度及高血压急症。 卡维地洛Carvedilol 阻 阻 优点： 半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂和血糖轻。但价贵。 用法： 从12.5mg25mg致多50mg/日。,（五）、受体阻断药,血管紧张素
9、转化酶抑制药Angiotensin converting enzymeinhibitor,Angiotensinogen Renin inhibitor Angiotensin ACE inhibitor Angiotensin AT receptor antagonist AT1 receptor AT2receptor,血压 细胞增殖 细胞分化、再生,细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡，血管扩张,该类药物优点： 1.既可降压减轻心脏负荷;又逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，作用明显。 2.不影响血脂.能增加糖耐量. 3.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不
10、致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。 该类药物缺点： 咳嗽，高血钾，肾动脉狭窄禁用,卡托普利 (captopril) 第一个 【药理作用】 直接抑制 ACE 的作用 降压作用起效快，降压持续时间约 812h。 胰岛素敏感性增高 含SH有自由基清除作用。 降压机制：ACEI紧张素；缓激肽,【体内过程】 口服吸收快 , 生物利用度为75%, 宜在进餐前 1h服用。T1/2为2h, 在体内消除较快 。,【临床应用】 高血压（急性） 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病性肾病,卡托普利 (captopril),【不良反应】 首剂低血压 咳嗽（常见） 高血钾-ADS 低血
11、糖 肾功能损伤 妊娠与哺乳 血管神经性水肿 含SH 化学结构的 ACE 抑制药的不良反应： 味觉障碍；白细胞减少；皮疹,特点： 作用比卡托普利强约 10 倍。 作用出现较缓慢 , 维持时间较长 , 每日 给药 1 次（半衰期为10小时） 对血糖和脂质代谢影响很小 . 常见不良反应为干咳、 低血压、血管神经性 水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。,依那普利(enalapril),赖诺普利、贝那普利、福辛普利 喹那普利、雷米普利、培哚普利 西那普利等 共同特点： 1.长效 2.除赖诺普利外其余都是前体药,其他普利,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 （）转换酶抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素
12、 洛沙坦 + + PD123319 AT1受体 AT2受体 血压 细胞增殖 细胞分化、再生 细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,AT1受体阻断剂 -sartan 有:氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等,洛沙坦（氯沙坦，科索亚，Losartan,Cozaar） 对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍，在体内有14%转化成其活性代谢物EXP-3174，对AT1受体的作用比洛沙坦强10-40倍。 优点：不会咳嗽和血管神经性水肿. 但本品孕妇,哺乳妇不宜;会引起高血钾和肾功能障碍. 用于治疗高血压，口服50mg/次，1次/日，或25mg/次，2次/日，不良反应较少。,第三
13、节 其他经典抗高血压药,中枢性降压药 可乐定 Clonidine 甲基多巴 methyldopa 莫索尼定 moxonidine,-甲基多巴 可乐定 莫索尼定 选择性 非选择性 选择性 2受体 1咪唑啉受体 唾液腺 蓝斑核 NTS RVLM 口干 镇静 抑制交感神经活性 抑制去甲肾上腺素释放 扩张血管 降压,可乐定 (clonidine),【药理作用】 降压（中等偏强） 特点：抑制胃肠分泌及运动并有明显中枢抑制。 机制：激动中枢的2和I1-咪唑啉受体 【临床应用】 1.中度高血压尤其合并溃疡病的高血压 2.控制吗啡类药物的戒断症状 3.滴眼用于治疗开角型青光眼： 激动外周交感神经a2受体，负反
14、馈抑制其活性，减少房水生成。对瞳孔大小、对光反应及调节功能无影响。,OCH3 H N N CH3 N N N Cl H 莫索尼定,莫索尼定(Moxonidine),为第二代中枢性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。 莫索尼定对2受体的亲和力比其对I1-咪唑啉 受体的亲和力弱40-200倍，因此在降压时不减慢 心率，也无明显中枢镇静作用。高血压患者一次口 服0.2-0.4mg，在给药后2-4h血压降至最低值， 持效24h，长期用药（一年以上）也有良好降压效 果。 利美尼定（rilmenidine）t1/2 为 8h,其他血管扩张药,肼屈嗪 hydralazine
15、米诺地尔 minoxidil 长压定 二氮嗪 diazoxide 硝普钠 Sodium nitroprusside,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,1.利血平 作用较弱,不良反应多,目前已不单独应用 2.胍乙啶 较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留 主要用于重症高血压。,第四节 新型抗高血压药 前列环素合成促进药 沙克太宁 温和，副作用小。可能是NO介导。 肾素抑制药 -kiren 依那克林-肽 雷米克林 5-HT2A受体阻断药 酮舍林 降压温和特别适合老年人。 中枢5-HT2A受体阻断，增动脉压力感受反射。 内皮素受体阻断药 波生坦（bosentan）阻断内皮素受体，非肽，口服有效心房肽调节剂 内肽酶抑制剂：SQ29072 SQ28603 SQ28133,改变生活方式: 减轻体重,减少乙醇摄入 限制氯化钠,戒烟 有规律地轻度活动 未能有效控制血压升高(160/90mmHg) 药物治疗: 首选药:利尿药,受体阻断药
