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1、.,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,表观遗传学,第三章 组蛋白修饰,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,DNA Packing,r 1. 如何将10,000公里长的蚕,丝(半径10-5米)装入一个篮,球中。,r 2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3 r 3. 折叠、缠绕,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester
2、 1, USTC,染色体上不同的区域,r Euchromatin: 常染色质； r Heterochromatin: 异染色,质,r E-H或H-称为染色质重塑,(Chromatin Remodeling) r 分子机理：DNA甲基化，,组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,常染色质与异染色质 r 1. 常染色质：基因表达 活跃的区域，染色体结 构较为疏松 r 2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密 核小体,常染色质 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, U
3、STC,异染色质,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白与核小体,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Histone variants,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白修饰,.,生,物,w,秀,w,-
4、专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白修饰 (2),.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,主要的功能基团,r Acetyl,r Methyl,r Phosphoryl,r Ubiquitin,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetic differences：monozygotic twins,5mC,H4
5、乙酰化 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,H3 乙酰化,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白共价修饰的功能,r 基因转录、DNA损伤修复、DNA复制、染色体凝聚等,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,内容纲要,r r r r r,一、组蛋白的乙酰化 二、组蛋白的甲基化 三、组蛋白的磷酸化 四、组蛋白的泛素化 五、组蛋白的SUMO化,r 六、组蛋白密码 Epigeneti
6、cs, 2008-2009, Semester 1, USTC,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,一、组蛋白的乙酰化,r 1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； r 2. 可逆的生化反应：,| A. Histone acetyltransferase，HAT (30) | B. Histone deacetylase, HDAC (18),r 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋,白与DNA的排斥力 r 4. 生物学功能：,| A. 基因转录活化 | B
7、. DNA损伤修复,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白的乙酰化,r 中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加 与DNA的斥力，使得DNA结构变得疏松，从而导致基因,的转录活化,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HATs：转乙酰基酶,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Gcn5/
8、PCAF Nr, nuclear receptor- interacting box; CH, cysteine/histidine- rich module;,KIX, phospho-CREB interacting module; Q, glutamine-rich domain. 具有保守的HAT结构域 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Bromodomain,r 1. An
9、acetyl-lysine,binding domain,r 2. HATs修饰底物之后,可能与底物上的乙酰 化赖氨酸结合,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,HATs: MYST(MOZ-Ybf2/Sas3-Sas2-TIP60),Chromo, chromodomain;,Ser, serine-rich domain; CH, cysteine/histidine-rich motif; H15, linker histones H1- and H5-like domain; NEMM, N-terminal part of Enok, MO
10、Z or MORF; PHD, PHD zinc finger; ED, glutamate/aspartate- rich region; SM, serine/methionine-rich domain Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,具有保守的MYST结构域,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HAT识别底物的分子机制,r A. hit-and-run,model；,r B. TFIID的TAFII250识 别
11、H3K9和H3K14, 从 而激活IFN-,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,蛋白质乙酰化调控基因转录,r A. 乙酰化转录因子，使之与DNA结,合能力增强；,r B. 转录因子活化的结构域招募HATs,复合物；,r C. HAT复合物乙酰化组蛋白，打开,染色质；,r D. 转录激活；,r E. HAT复合物中的共激活子也被乙,酰化修饰；,r F. HAT复合物乙酰化之后离开，转,录活性削弱。,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,
12、物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,组蛋白乙酰化：DNA repair,r 1. DNA损伤修复：,| A. Homologous recombination,(HR),| B. Nonhomologous end-joining,(NHEJ),r A. 完整的DNA序列； r B. 双链断裂；,r C. NHEJ因子: (D) 修复因子与(E),染色质重塑因子；,r F. 染色质重塑的构型，(G) 增大,NHEJ局部浓度；,r H. 直至修复,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigen
13、etics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HDACs,r 1. Class I：HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8,(定位于细胞核),r 2. Class II：HDAC4, HDAC5, HDAC6,HDAC7A, HDAC9, HDAC10 (能够在细胞核与胞 质间转运),r 3. Class III：Sirtuins (SIRT1, SIRT2, SIRT3,SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7),r 4. Class IV：HDAC11,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epi
14、genetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Classical HDACs,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,HDAC复合物,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Sirtuins,r 1. NAD-dependent protein deacetylase r 2. NAD: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 r 3.
15、ADP-ribosyl-transferase,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Sirtuins,r 割裂NAD，释放 nicotinamide (烟碱),.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Sirtuins：吃的少，活得长,r caloric restriction (CR)：延缓随年龄增大易发生的疾病和癌症，并,显著延长寿命,r CR
16、: AL小鼠60%的食物：引起SIRT1蛋白质表达量增加,http:/www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/305/5682/390,细胞中转入Bax或Bax-Ku70复合,物使得细胞凋亡率增加,？,.,生,物,w,秀,w,- 专 w,.b,心 bi,做 oo,生 .c,物 om,Bax促使细胞凋亡 r 1. Ku70与Bax结合； r 2. 受到信号的刺激，Ku70被乙酰化，释放 Bax； r 3. 游离Bax穿入线粒体，引起细胞凋亡,Bax Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC,Ku70,乙酰化,在线粒体上打 洞，促使凋亡,Bax,.,生,物,w,秀
