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1、第38章 抗结核病药及抗麻风病药,中国医科大学药学院 药物毒理教研室,分类 1.第一线抗结核病药： 疗效高、不良反应较少、患者较易接受。 如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。 2.第二线抗结核病药： 毒性较大、疗效较差，用于一线药耐药或与其它抗结核病药配伍。如：对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸等。 3.新一代抗结核病药： 疗效较好，不良反应较少。 如利福喷汀、利福定、司帕沙星等。,第一节抗结核药 Anti-tuberculosis drugs,按作用机制不同可分为： 阻碍细胞壁合成的药物： 如：环丝氨酸、乙硫异烟胺 干扰结核杆菌代谢的药物： 如：对氨基水杨酸钠
2、 抑制合成药： 如：利福平 抑制结核杆菌蛋白合成药： 如：链霉素、卷曲霉素等 多种机制共存或机制未明的药物： 如：异烟肼、乙胺丁醇。,二、一线抗结核病药 异烟肼(isoniazid, INH, 雷米封rimifon) 高效、价廉、口服吸收好。 水溶性好，结构与VB6相似。 最有效的抗结核药之一。,异烟肼,维生素B6,药理作用 1.有杀菌（繁殖期）和抑菌（静止期）作用（作用强度与渗入病灶的浓度有关，低浓度抑菌，高浓度杀菌）。 2.分子量小，穿透力强 3.单用时结核杆菌易产生耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药性；与其他抗结核药联用，则能延缓耐药性的发生并增强疗效。,抗菌机制： 1.抑制分枝菌酸（分
3、枝菌酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用）合成，减弱结核杆菌的耐酸能力和细胞壁的完整性。 2.抑制分枝杆菌膜磷脂的合成，使膜通透性增加 耐药性： 1.耐药的机制尚不清。 （可能降低膜通透性，改变药物作用靶位）,临床应用： 各种类型的结核病 单用：早期、轻症结核病或预防给药 联用：其他类型的结核病 不良反应：少、轻，但长期应用有： 1.神经系统毒性 周围神经炎：多见于营养不良及慢代谢型患者，表现为手、脚震颤、麻木，同服维生素B6可治疗及预防。 中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。 是由于维生素B6的排泄 体内VB6，
4、 GABA（中枢抑制性递质）生成减少中枢过度兴奋所致。 2.肝损害 乙酰化产物单乙酰异烟肼（肝毒物） 快乙酰化多见，定期复查肝功能,利福平(rifampicin) 抗菌谱：低浓度抑菌和高浓度杀菌 1.广谱 2.分枝杆菌、麻风杆菌作用强 3.G+、G-、 4.病毒、衣原体 作用机制 特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶亚单位，阻碍mRNA合成。 耐药性 单用时易产生耐药性，与其他抗结核药联用能产生协同作用，延缓耐药性的产生。其耐药机理是RNA多聚酶亚单位（靶位）突变。,体内过程： 1.口服吸收快、完全 2.食物和对氨水杨酸能减少其吸收，故应该空腹服药 3.肝脏代谢，胆汁排出，形成肝肠循环
5、4.分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色 临床应用 1.各种类型结核病 联用 2.麻风病 3.耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染,不良反应 1.胃肠刺激反应 较常见 2.肝损害 少数人出现 3.变态反应 4.流感样综合征 药物相互作用 1.肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢，降低药物的作用。,乙胺丁醇(ethambutal) 药理作用与机制 1.对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。 2.对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。 3.抑制菌体细胞壁阿拉伯糖半乳聚糖的合成，干扰细菌细胞壁的合成。 耐药性 不易产生耐药性，与其它抗结核药物间无交叉耐药性 临床 主要与异烟肼、利福平合用治疗各种结核
6、病。 不良反应：较少 长期视神经毒性 定期作眼科检查,特点： 1.口服吸收迅速，菌体内转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。 2.中性环境无活性，酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌 3.易产生耐药性 4.化学结构与烟酰胺相似，可干扰菌体脱氢酶，阴止脱氢作用，使细菌对氧的利用发生障碍。 5.三联或四联强化治疗方案的基本药物之一,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),特点： 1.发现最早 2.穿透力弱 3.易产生耐药性 4.耳毒性 5.强调联合用药，尤其结核病急性期,链霉素(streptomycin),三、二线抗结核病药 对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，
7、PAS） 1.不易进入脑脊液及细胞内。 2.只有抑菌作用 3.引起耐药性缓慢，与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生，不宜与利福平合用，因可影响利福平吸收。 4.抑菌机制是通过竞争性抑制二氢蝶酸合成酶，干扰细菌的叶酸合成，使蛋白质合成受阻 5.常见不良反应：胃肠道反应，长期大量损害肝脏。 乙硫异烟胺（ethionamide） 1.抗菌机制：为抑制分枝菌酸的合成 2.高浓度杀菌 3.不良反应多，仅用于一线耐药者。,利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandin） 1.均为利福霉素衍生物 2.谱同利福平，但抗菌效力强 3.对G+、G-有较强作用。 氨硫脲： 抗结核、抗麻风 氟喹诺酮类
8、： G+、G-、结核分枝杆菌,1.早期用药 多渗出性反应 结核菌代谢旺盛 2.联合用药 提高疗效、降低毒性、延缓耐药性 一般：二联 异烟肼 + 利福平 严重：三联 异烟肼 + 链霉素 + 吡嗪酰胺 3.规范用药 4.全程督导 坚持全疗程规律用药 以往主张 治疗阶段3-6月 强效药联合 控制症状 巩固阶段1-1.5年 联用或单用 延缓复发 现在主张 短程疗法（强化疗法）6月，如2HRZ/4HR方案 治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高,四、抗结核病药的应用原则,第二节 抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs）,砜类（氨苯砜） 1.治疗麻风病的首选药物，需联合用药 2.抗菌谱和机制与磺
9、胺类相似，抑制叶酸的合成 3.用于预防、治疗AIDS患者卡氏肺孢子虫感染 4.不良反应为溶血与发绀（G-6-PD）缺乏者易出现 5.疗程长，一般长于2年 利福平 1.联合治疗麻风病的必要组成药 2.对麻风分枝杆菌具有杀菌作用（包括对氨苯砜耐药菌株）,病原为麻风分支杆菌主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官,氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪） .作用弱，慢，需联合用药 .机制：干扰麻风杆菌的核酸代谢，抑制细菌蛋白质合成 .可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应） .1/2长，反复用药可达70d 巯苯咪唑（mercaptophenylimidazole，麻风宁） 1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者 2、疗程短 3、毒性低 4、无蓄积性 5、病人顺应性好,
