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1、2014.12.30,清洁验证知识分享,讲解纲要,1.清洁工艺开发 2.清洁验证要点 3.验证文件编写,关键名词解析,清洁验证 清洁验证-cleaning validation, 指的是制造行业为了证实开发的清洁工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。,清洁工艺（cleaning process) A process that is used to remove any product, process related material and environmental contaminant introduced into equipment as part of the
2、manufacturing stream.,1.清洁工艺开发,1.1 QBD在清洁工艺研发中的应用 随着QBD 在产品研发工作中推广和受到重视，我们必须思考，如何在清洁工艺开发中应用QBD理念。 在清洁工艺开发过程中，应用QBD理念，需要考虑： 从研发阶段搜集知识和行业经验，包括上游和下游供应商的知识； 深刻理解产品特性和工艺要求 深刻理解清洁工艺的适用性 更早的引入法规和各类规范要求 对清洁工艺开发和验证实施生命周期管理 注：QBD：质量源于设计,1.清洁工艺开发,1.2. 污染物的评估和分类 一般基于理化性质，选择最难清洗的产品和活性最强的产品作为清洁工艺的目标产品,关于数据获得途径： 溶
3、解度： 质量标准、化学大辞典等工具书或者通过试验测得实际数据 毒 性：PUBMED数据库、产品说明书,1.清洁工艺开发,清洁工艺中，需要考虑的清洁对象如下： 药品的活性物质 活性物质降解物 清洁剂 微生物残留 内毒素残留,1.清洁工艺开发,1.3 设备类型的考虑 1.3.1 专用设备VS非专用设备 专用设备：如果单批次生产，根据FDA指南描述，不需要进行清洁验证。 但是对于连续多批次生产的专用设备，还是需要考虑清洁问题和清洁验证 非专用设备：清洁工艺开发，必须结合全部产品理化性质进行开发 1.3.2 产品直接接触设备VS产品非直接接触设备 产品直接接触的设备：应该作为清洁工艺研发的重点，也是清
4、洁验证的 重点。 产品非直接接触的设备：应该具备清洁SOP，因为风险较低，不是清洁验证重点关注的对象。,1.清洁工艺开发,1.3.3低风险位置VS高风险位置 设备中某些特殊位置，容易被产品污染而不易清洁，例如夹角处和搅拌桨的桨叶，以及制剂设备中灌装机头等位置，对于这些特殊位置的清洁，必须在清洁工艺中详细描述，这也是清洁工艺开发中的重点 1.3.4 设备材质 常用的制药设备材质是：不锈钢、玻璃和搪玻璃 在研发清洁过程中，要考虑如下因素 清洁剂和设备材质的相容性 设备材质对于清洁工艺的承受性 设备材质是否需要特殊的清洁工艺 例如多孔材料、树脂、过滤膜,1.清洁工艺开发,1.3.5 操作性质的考虑
5、在清洁工艺开发过程中，需要考虑涉及操作的如下因素： 单批生产，还是连续多批生产 设备和产品接触时间长短问题 设备的复杂性 设备是单机运行，还是联机运行,1.清洁工艺开发,1.3.6 清洁试剂 理想清洁剂的要求： *their suitability to remove the product residues *their compatibility with equipment *their ease of cleaning agent removal *low toxicity,1.清洁工艺开发,清洁剂选择思路： 必须根据产品组合情况，选择有效清洁 为避免后续清洁任务的增加和清洁验证的困难
6、，尽量 选择单组份清洁剂 选择商业化的清洁剂，要获得配方表和化学品安全说 明书 中间体设备清洁，尽量选择工艺处方以内的清洗溶媒 要结合实验室小试和车间研发中试工作，确定最终选择结果,1.3.7 清洁工艺参数选择 清洁工艺开发中需要考虑的因素和工艺参数 nature and strength of the interactions between the product and the surface 反应物与设备表面的相互作用 Nature of the interaction between the cleaning agent and the soil 清洁剂与土壤的反应作用 Time (
7、dirty hold time, time for each cleaning cycle) 时间（污染物持续时间，清洗周期） cleaning agent and concentration 清洁剂及浓度,1.清洁工艺开发,temperature; cleaning action (flow properties(stagnant, lamnar, turbulent)and pressure) 温度，清洗操作（流动性质（停滞、层流、湍流）和压力） properties of the cleaning solution (such as ionic strength pH component
8、s viscosity, and density) 清洗液的性质（诸如离子强度、酸碱度、黏度、密度）,1.清洁工艺开发,1.3.8 清洁工艺的放大 清洁工艺放大的基础： 充分的历史数据； 工人的丰富经验； 扎实的实验室研究工作； 深刻的产品性质理解和清洁工艺理解； 详细的工艺放大方案,1.清洁工艺开发,1.清洁工艺开发,在工艺放大过程中，需要考察的性能指标： Final rinse solvent analysis for active/degradants 最终淋洗液中活性物质/降解物的分析 Final rinse solvent analysis for cleaning agent 最终
9、淋洗液中清洁剂的分析 Final rinse water bioburden 微生物污染水平 Final rinse water endotoxin 内毒素水平,1.清洁工艺开发,1.3.9引入新产品后的变更管理 如果要确保清洁验证的有效性，就需要密切关注清洁SOP的有效性。而确保清洁SOP有效性的关键问题，就是确保清洁SOP清洁对象-产品组合稳定，一旦生产线引入新产品（临时引进+长期引进）都需要考虑这个问题,2 清洁验证的要点,2.1 清洁验证的各类对象 清洁的对象是什么？ 清洁验证的对象是什么？ 清洁验证取样的对象是什么？ 清洁验证检测对象是什么？,答：设备、管道或者工艺系统,答：清洁工艺
10、（清洁SOP）,答：淋洗水或者设备内表面,答：选定的残留物，以及清 洁剂残留,2 清洁验证的要点,2.2产品分组 产品分组在清洁SOP研发阶段要考虑，在清洁验证阶段也要考虑 产品分组的原则和方法如下： 选择相同设备或者相近设备生产的产品 主要考虑产品（包括所有处方成分）的理化性质，如溶解性、黏度、活性等 在生产的不同阶段，考察着眼点不同；在化工生产阶段，主要考察常用工艺溶媒中的溶解性，而最后药品的生产阶段，主要考察水中溶解性。 推荐结果 一般情况下，选择溶解性最小的产品或者处方 某些情况下，也可能选择活性最强的产品作为试验产品,综上所述，选取安立生坦作为目标产品,2.3残留物质限度的确定,2.
11、3.1目视限度：无可见异物 可以量化的指标： 观察的视力 观察室的照度，例如不低于300Lx 观察时间的长短，例如不低于5分钟 观察者和被观察物体的距离 观察者视角角度因素,2 清洁验证的要点,2.3.2活性物质残留限度,方法一：基于TDD的计算方法 方法二：基于毒性数据的计算方法 方法三：基于行业一般惯例,2 清洁验证的要点,MACO=,注：MACO: maximum allowable carryover, 由前一产品向后一产品允许转移的最 大残留物数量 TDDprevious therapeutic daily dose 前一产品的治疗日剂量 MBS : 后一个产品的最小批量 TDDne
12、xt 后一产品的治疗日剂量 SF： safety factor 安全因子 一般取1000 方法一适用范围： 不同品种API（或制剂）的生产次序更换,2 清洁验证的要点,方法一：基于TDD的计算方法,MACO=,核心： 让MACO取最小值 目标产品选取安立生坦，下一产品应选盐酸美金刚。 计算结果MACO=,方法二：基于毒性数据的计算方法,MACO=,注：NOEL : no observable effect level 非显著影响水平值,2 清洁验证的要点,NOEL=,注：LD50: 半数致死量 70kg ： 成人平均体重 2000 ：经验常数,方法二适用范围： 中间体和API之间的更换 不同新
13、型API之间的更换,主要用于TDD不可获得或不相关的物料,2 清洁验证的要点,方法三 基于行业一般惯例,MACOppm=MAXCONC MBS,注：MACOppm 制药行业一般限度（10ppm)计算的最大允许残留量 MAXCONC 前一产品在后一产品中最大允许的浓度（mg/kg or ppm） MBS 后一产品的最小批量 核心就是获得最小的MACO值,方法三适用范围 1 毒性数据缺乏或者TDD数据缺乏 2 基于TDD数据或者毒性数据计算获得MACO不能接受 3 相同品种不同批次之间的更换,另外： 对于某些设备，例如烘箱、离心机、冻干机，设备侧壁和顶部，正常情况并不和产品直接接触，但是也有被污染
14、的可能。 针对这种情况，一般根据产品生理活性和毒性，设定默认限度 例如10ppm就是一个常用限度，并辅助以目视检查。,2 清洁验证的要点,补充：关于TOC在清洁验证的应用,鉴于检测设备、分析方法、资料短缺等局限性，在实际做清洁验证时，有时候采用TOC表示残留物限度。,TOCswab limit=,注：MACO: maximum allowable carryover, 由前一产品向后一产品允许转移的最大残留物数量 RFT:目标化合物的TOC回收率，以分数表示 TOCFT：目标化合物碳含量，以分数表示 SA：擦拭面积（cm2） SSA：设备总表面积（cm2） V：回收棉签中目标化合物的稀释溶液的
15、体积（L）,擦拭取样,例：在离心机做清洁验证时，采用TOC，目标化合物为安立生坦 MACO为225mg RFT 取95%，实际数据以试验结果为准 TOCFT 安立生坦的含碳量为70.5% SA 擦拭面积为100 cm2 SSA 设备总表面积为9500 cm2 V 稀释溶液体积为 0.200 L 则TOCswab limit=,TOCrinse limit=,注：MACO: maximum allowable carryover, 由前一产品向后一产品允许转移的最大残留物数量 TOC背景:空白淋洗溶剂的TOC值 TOCFT：目标化合物碳含量，以分数表示 Vrinse：淋洗液的体积（L）,淋洗取样
16、,例：在50L玻璃反应釜清洁验证时，采用TOC，目标化合物为安立生坦 MACO为225mg 背景TOC取1mg/L，具体数据以实际试验结果为准 TOCFT 安立生坦的含碳量为70.5% V 稀释溶液体积为 10L 则TOCrinse limit=,2 清洁验证的要点,2.3.3微生物限度： 清洁验证的微生物限度，一般基于这样的原则来确定： 对于口服产品生产的设备和设施，最后残留水的微生物限度不高于PW的微生物限度（100cfu/ml) 对于注射剂生产设备设施，最后残留水的微生物限度，不高于WFI的微生物限度（10cfu/100ml） 还有一种思路，就是设备清洁后的微生物残留限度不高于下一个产品的微生物限度。考虑到下一个产品可能本身还携带部分微生物负荷，因此一般对清洁后设备，给予一个较严格的系数，例如0.6， 即限度=下一产品微生物限度标准*0.6,2 清洁验证的要点,对于原料药车间洁净区设备和设施，最后残留水的微生物限度不高于PW的 微生物限度（100cfu/ml) 对于清洁的有效期，应每天取样，分别检测微
