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1、Suzuki-Miyaura 偶联反应在 医药工业上的应用,韩硕 2014/10/21,Suzuki-Miyaura Coupling,一、反应通式：,二、反应机理,三、Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例 1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3. Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling 5. Boran
2、e and Aryl Halide Coupling 6. Borane and Alkyl Halide Coupling 7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9. Borate Complexes,1. Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling,1、最初的三步合成路线：化合物1氨基先用乙酰基保护，然后与苯硼酸偶联，最后脱保护得到化合物5。 2、改进后工艺：化合物1的氨基做成亚胺保护，然后直接与苯硼酸偶联，最后在后处理时用
3、盐酸（3N）脱保护得到化合物5。,co-workers at Pfizer,1、Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯, P(t-Bu)3, KF ，THF，无水条件，无产物 2、更换溶剂如二氧六环，碱如Cs2CO3,CsF, or K3PO4，也无产物 3、发现水能促进反应， Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, and Na2CO3 in THF/H2O 4、 对反应条件充分的研究发现Dimroth rearrangement 在溶剂DMAc, MeCN和EtOH中很快, 但在1,4-dioxane, THF和2-MeTHF中很慢； 5、溶剂水的用量也是关键, 水比例太大会促进重排副
4、产物的生成，水太少会降低反应速率。,Researchers at Merck,Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物(16),2、改进工艺：采用两相反应体系，硼酸(14) 1.25 equiv ,Na2CO3a.q.toluene/ Pd(OAc)2(1 mol%), PPh3 (3mol%), KCl (0.1 equiv), n-Bu4NCl (0.1 equiv)，90 , 2.0-2.5，Y=91% (EtOAc重结晶)。 3、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产物i-PrOH会促进偶联反应的进行，从而进一步改进工艺：1.1 equiv
5、 of boronic acid ，Pd(OAc)2 (1 mol%), PPh3 (2 mol%), and Na2CO3 in i-PrOH,1、最早偶联条件:PdCl2(dppf)/toluene/ reflux, 硼酸(14) 2.0-2.5 equiv。该条件下苯硼酸14使用的当量大。,2. Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling,1、Pd(PPh3)4催化，价格高，Pd残留量大(40-80 ppm of Pd)。 2、 Pd/C易得，价格便宜，易清除。 3、 Pd/C (1.2mol%)，Na2CO3，1:1 MeOH/H2O ，reflux,
6、SmithKline Beecham Pharmaceuticals 治疗抑郁症候选药物,1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf)， 反应效果好，但偶联产物32重金属残留严重超标Pd (3500 ppm) 、Fe(1160 ppm)。 2、优化后工艺催化剂为2.6 mol% Pd/C，K2CO3 做碱，溶剂 10:1 (v/v) DMF/H2O，80 C, 中间体32收率 85-92%，重金属残留18-80 ppm of Pd。,Merck,Yates and co-workers at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物（41）,关键中间体40的制备： 1、最初反应条件：Pd(OAc)2
7、/PPh3。该条件缺点：反应重现性差，溴化物38的质量差异对反应影响大，重金属残留难以控制（Pd levels varying from 20 to 1000 ppm）。 2、5% Pd/C，t-BuOH；重金属残留低（低于20 ppm），产物易分离。,Researchers at Merck （默克） 骨质疏松类药物（44）,1、最先路线采用化合物42与Boc保护的43偶联。反应条件：5 mol% PdCl2(dppf).CH2Cl2, Na2CO3 , DMF/H2O, 90。但后续脱除Boc时产生大量腈基水解为酰胺的杂质45。 2、筛选了钯催化剂(Pd2(dba)3, Pd(OAc)2,
8、 PdCl2(dppf).CH2Cl2)、 膦配体、碱和溶剂,发现不用Boc保护的43也能与42偶联。反应条件：3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80.该条件下得到44粗品中Pd和Fe残留8000ppm，柱层析或是用P(n-Bu)3简单处理无法除去。 3、重金属的除去。将44粗品溶于乙酸乙酯（其中含20 mol% PBu3）,然后用乳酸水溶液处理，水相Na2CO3碱化，乙酸乙酯萃取，粗品再用甲苯重结晶，Pd和Fe残留50 ppm。,联苯（48）由2-氟苯硼酸(46) 和溴苯（47） 在(allyl)PdCl2(1.0 mol%)、P(t-Bu)3(2.
9、4 mol%) (10% in hexane)、THF/H2O(3：1) 、45-50条件下反应2h制备而得，联苯（48）用H2O/i-PrOH结晶纯化，Y=85% ,纯度：96.3% 。,Gauthier and co-workers at Merck （默克）,1、化合物(60)和PhB(OH)2 (2) 的偶联PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 mol%) toluene/H2O/ DMF。用heptane /toluene体系重结晶得到中间体 (61) ，收率88% 。,Scientists at Banyu Pharmaceutical and Merck reported
10、the preparation of 62 （万有 但是, 通过硅藻土过滤后处理、重结晶可以得到很高收率的选择性单偶联产物117 (收率94%) ，纯度 99% ，重金属残留10 ppm Pd.,Researchers at Johnson & Johnson PRD in Belgium and Solvias A.G. in Switzerland collaborated to prepare drug candidate 118.,4. Boronic Acid and Alkenyl Triflate Coupling,Jacks and co-workers at Pfizer (
11、辉瑞) 治疗原发性肺动脉高压和充血性心力衰竭药物(123),1、苯硼酸（120）由溴化物（119） (n-BuLi, B(Oi-Pr)3, then aqueous AcOH) 制备而得，不经分离直接投下一步偶联反应。 2、偶联反应条件：PdCl2(PPh3)2,PPh3,Na2CO3,THF/H2O/hexane,该条件所需催化剂量小(0.25 mol%) 。 3、反应完毕, 加入2,4,6-trimercaptotriazine三聚硫氰酸清除残留的重金属Pd。 4、该条件下完成了大批量的制备（79.5 kg 中间体122 ，Y=95% ，Pd残留10 ppm）。,Winkle and Sc
12、haab at Pfizer a potential treatment of pulmonary hypertension(129),1、Pd(PPh3)4(0.6 mol%)，K2CO3，THF/H2O， 50，4h。Y=91%。 2、原来偶联原料采用硼酸126。由于126采购成本高，研究员采用化合物125a或125b与B(Oi-Pr)3制备126。制备过程中发现有大量的二芳基硼酸（127）生成，通过控制反应温度（-70-5 ）或是加大B(Oi-Pr)3的用量（2e.q.）也无法避免。 3、而另一方面，把B(Oi-Pr)3的用量降低至0.6e.q.，可以生成几乎唯一的产物二芳基硼酸（127
13、）。127难结晶纯化，不分离直接用于下一步偶联。 4、这类型的反应也进一步拓展了对Suzuki偶联的认识，因为人们对芳基硼酸作为Suzuki偶联试剂的关注一直高于二芳基硼酸。,5. Borane and Aryl Halide Coupling,化合物137 和硼烷138在Pd(OAc)2/dppf/K2CO3/THF/reflux条件下通过suzuki偶联得中间体139，用2 N HCl 处理得到醛140，收率87%。,Keen and coworkers at Merck Sharp & Dohme Research Laboratories in the U.K. 骨质疏松症治疗候选药物
14、(141),Lipton and co-workers at Pharmacia Corporation 中枢神经系统候选药物（145）,溴苯142与硼烷143的偶联 1、polar variant Pd(PPh3)4(3.6 mol%) ，50% NaOH/THF . TBAB (35 mol% ) 作相转移催化剂可以得到好的转化率，收率90%。 2、nonpolar variant Pd(PPh3)4(0.7 mol%) ,K2CO3,H2O/toluene 。TBAB (9 mol% ) 作相转移催化剂，收率93%。,6. Borane and Alkyl Halide Coupling
15、,中间体148 由二异戊基硼烷146 和3-氟卞氯(147)偶联而得。硼烷146 通过4-戊炔酸的锂盐与Sia2BH双(二级)异戊基硼烷的硼氢化反应制备, 之后与卞氯147 在Pd(OAc)2/PPh3 条件下偶联得到中间体148。,Ager and coworkers at DSM Pharma 治疗HIV先导化合物(手性内酯149),7. Boronic Ester and Aryl Halide Coupling,Menzel and co-workers at Merck （默克） 治疗发炎和疼痛药物（165） 研究员采用一锅法, 完成两步Suzuki-Miyaura coupling
16、 制备联芳母核164。 化合物160与联硼酸频哪醇酯(161)在PdCl2(dppf).CH2Cl2/KOAc/toluene/85条件下反应得到硼酸酯162, 162无需分离出来，直接将反应液冷却至20, 然后加入底物163 和1M K3PO4水溶液，重新加热进行suzuki偶联得中间体164。,Hanselmann and co-workers at Rib-X Pharmaceuticals 治疗细菌性感染候选药物（173） 1、侧链172通过碘代苯170与硼酸酯171的Suzuki偶联而得. 2、起初, 以K2CO3 作碱, 监测到有超过3% 的杂质174，杂质由产物胺172与CO2反应生成。 3、用K3PO4替换K2CO3作碱，能有效控制杂质174的生成。,8. Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling,Wilkinson and co-workers at GlaxoSmithKline （葛兰素史克）,1、Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0.7mol%),Davephos2-二环己基膦-2-(N,N-二甲胺
