《{医疗药品管理}PMASMA12000037从指南演变看耐药预防策略724最终版r》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{医疗药品管理}PMASMA12000037从指南演变看耐药预防策略724最终版r（28页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、从指南演变看 慢乙肝抗病毒耐药预防策略,权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药,ETV强效、低耐药，是 核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择,慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害,慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害,2,耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍,预防疾病进展 延长生存时间,HBV DNA低至不可测定,HBsAg血清转化,HBeAg(+)患者 HBeAg血清转化,ALT正常化,长期管理,耐药,1.Anna S. F. Lok,Brian J. McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36. 2.Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvis
2、uth，et al.Hepatol Int;2012.5.17;on line. 3.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press. 4.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16.,国内外指南一致认为乙肝治疗的目标是： 通过阻止疾病进展到肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的进展，从而改善患者的生活及生存情况,耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍,强效且持久的病毒抑制,3,耐药的危害,4,耐药导致慢乙肝疾病进展,Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004
3、;351:15211531. Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7,5,既往ADV治疗失败患者转换为TDF单药治疗达到完全病毒学应答（400拷贝/ml）的概率远低于未发生ADV耐药的患者,既往ADV耐药降低TDF治疗敏感性,van Bmmel F et al. Hepatology 2010;51:7380.,6,LAM耐药患者较NA初治患者HCC发生率增加； 即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率与挽救治疗失败者无显著差异,耐药导致HCC发生风险增加,George V. Papatheodoridis, et
4、al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.,p0.01,p = 0.466,7,即使不计算药物费用，管理耐药仍很昂贵； 发生耐药后第1年的直接医疗成本如下图所示,耐药增加额外医疗费用,Cheng J, et al. Hepatol Int 2008; 2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2008.,$329,$572,$580,$709,$0,$100,$200,$300,$400,$500,$600,$700,$800,泰国,台湾地区,中国大陆,韩
5、国,每位患者的年成本 (USD),耐药发现后首年内的直接医疗成本，主要包括门诊与住院服务，如实验室化验及消耗品的使用等 (不计算药物成本),8,9,权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药,ETV强效、低耐药，是 核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择,慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害,权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药,慢乙肝临床实践指南的发展,APASL5,APASL6,APASL7,APASL8,APASL9,EASL10,EASL11,EASL12,AASLD1,AASLD2,AASLD3,AASLD4,中国慢乙肝防治指南13,中国慢乙肝防治指南14,近年来，慢乙肝治疗指南发展迅速,10,APAS
6、L指南强调预防耐药,1.Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89. 2.Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89. 3.Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 4.Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al.Hepatol Int;2012.5.17;on line.,2003 2005 2008 2012,未提及耐药1,LAM耐药时，可转换为ADV挽救治疗2,一旦发生耐药，应尽早挽救治疗3,初始选
7、择强效、低 耐药的核苷（酸）类药物4,考虑到慢乙肝需要长期治疗，抗病毒药物的耐药性是一个关键因素4 在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，需要考虑到抗病毒的疗效、耐药模式和价格等因素4,11,耐药风险与基线时HBV DNA高水平、治疗期间HBV DNA下降缓慢以及选择非一线的抗病毒药物治疗等有关3 在发生生化学突破前，应监测HBV DNA水平以尽早发现耐药3 最好检测耐药模式以及早改变治疗策略3,EASL指南推荐耐药发生率低的药物预防耐药,1.The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25. 2.EASL Clinical Practice Guidelines:
8、 Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242. 3.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol .2012;57(1):167-185.,2003 2009 2012,监测HBV DNA水平以尽早发现耐药；治疗1年仍未达到病毒学应答的患者，需评估耐药风险及药物的毒性等，判断是否继续治疗1,维持HBV DNA水平不可测，有助于 减少耐药的发生2,ETV或TDF具有高耐药基因屏障，因 此可作为预防耐药的一线选择3,12,如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率最低的核
9、苷（酸）类药物，并加强患者的依从性4,AASLD从挽救治疗演变为预防耐药,1.ANNA S. F. LOK,BRIAN J. MCMAHON.HEPATOLOGY.2001;34(6):1225-1241. 2.Lok AS 50(3):1-36.,2001 2004 2007 2009,耐药后挽救治疗1,耐药后挽救治疗2,选择耐药屏障高的药物3,应尽量选用最强效且基因 型耐药率最低的核苷（酸）类药物4,13,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物2 对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物 2,中国指南推荐使用强效低耐药的药物以预防耐药,1.慢性乙
10、型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357. 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16.,2005 2010,一旦出现耐药，需加用 其他核苷（酸）类药物挽救治疗1,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物以预防耐药2,14,耐药临床管理时间前移至治疗起点,王宇，侯金林，贾继东。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) 解读：耐药预防和处理原则。中国病毒病杂志。2011；1（5）：336-339.,临床耐药（生化学突破）,发生病毒学突破,病毒学应答不佳，可能发生耐药,治
11、疗起点预防耐药,慢乙肝耐药预防和处理原则提出，慢乙肝抗病毒耐药临床管理时间应前移至治疗起点,耐药临床管理时间,15,16,权威指南演变：从挽救治疗到预防耐药,ETV强效、低耐药，是 核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择,慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害,ETV强效、低耐药，是 核苷（酸）类药物预防耐药的一线选择,病毒抑制不彻底，耐药发生的可能性增加,Fung SK 9:679693.,开始治疗,时间,HBV 复制,17,强效抑制病毒复制是低耐药的基础,Fung SK 9:679693.,开始治疗,时间,HBV 复制,最大程度抑制 病毒复制= 最小耐药发生机会,18,高耐药基因屏障是低耐药的保障,L
12、ocarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422-31.,rtM204V/I, rtL180M,rtT184 或 rtS202 或 rtM250,ETV1,5,ADV1,4,rtN236T +/或 rtA181V,野生型病毒,ADV-耐药病毒,LAM-耐药病毒,LAM1,2,rtM204V/I rtL180M,LdT1,3,rtM204I,LdT-耐药病毒,ETV耐药需多个位点同时发生突变,19,ETV治疗6年耐药发生率仅1.2%,LAM1,ETV4*,LdT2,3,ADV1,TDF4,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,
13、第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,72 周,1.2%, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5, * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。,恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%,20,1. Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151. 2.Lai CL, et
14、 al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578. 3.Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. 4.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol .2012;57(1):167-185.,临床实践研究数据证实了博路定对核苷初治患者低耐药性的结论,治疗1年未发现病毒耐药,ORIENTE study1,意大利队列研究3,治疗144周未发现病毒出现耐药突变,VIRGIL (核苷初治患者)2,治疗2年未发现病毒耐药,香港研究4,治疗4年耐药
15、发生率仅0.6%,21,ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治疗，疗程1年，部分患者纳入ETV901研究，接受ETV1.0mg治疗,ETV治疗5年HBV DNA不可测率仍保持94%,Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9,*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例 *5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测,ETV-022,ETV长期队列研究（ETV-022/-901）,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,第1年,22,ETV 0.5 mg治疗5年累计*应答情况,ETV 0.5mg治疗5年累计应答率临床实践数据(HK),Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012.,23,ETV长期治疗大部分患者肝纤维化获得改善,Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893,24,LAM联合ADV治疗104周的疗效和耐药情况,LAM+ADV初始联合治疗仍有较高的耐药发生率,Sung JJ, et al. Journal of Hepatology 2008;48:728735.,LAM+
