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1、上海中医药大学附属曙光医院 万华,乳腺癌动物模型 研究现状,乳腺癌动物模型是研究乳腺癌生物学行为及进行实验治疗的重要工具之一。根据乳腺癌模型建立方法不同，可分为自发性、诱发性、移植性和转基因性四类，所用的动物为大鼠或小鼠。,自发性乳腺癌模型,自发性乳腺癌的鼠模是最早被人类使 用的乳腺癌动物模型。已有将近100年的 历史。最早的研究者Little等通过小鼠选择 性的近交，发现了许多有着“自发性” 的乳 腺癌特性的小鼠。 Heppner GH et al. Nontransgenic models of breast cancer. Breast Cancer Res.2000.9;2(5):33
2、1-4,现在常用的办法是，在取得自发性乳腺癌鼠模后，取瘤组织进行鼠间传代，其形态学、生物化学、病理分子生物学及遗传学均有类似人乳腺癌的生物学的特性，经鼠间原位移植各代生物学性能稳定。,天津市肿瘤医院肿瘤研究所实验肿瘤室，99年8月l7日发现一只繁育263日龄雌性TA系小鼠左下腹自发乳腺肿物，伴呼吸困难。在无菌条件下处死荷瘤鼠，见肺部小结节，取肺转移瘤结节，按常规制成2mm小块，分别移植于5只8月龄同系雌性小鼠左下腹乳腺区域，移植后第5天，5只小鼠移植区出现瘤结，除1只荷瘤鼠作为鼠间传代外，余4只荷瘤鼠第68天观察发现有3只伴发肺转移。病理诊断：乳腺癌A型伴肺转移。,以后鼠间移植均用原位移植瘤组
3、织进行连续传代，移植瘤同原发瘤形态学特征，命名为BCMLTA99。 目前BCMLTA99已传至第35代，移植成活率为100(190190)，原位移植荷瘤鼠晚期只有肺转移之特性(554776137)。 孙慧等。我院发现并建立近交系TA鼠乳腺癌肺转移原位模型.中国肿瘤临床.2001,28(10):799,自发性的肿瘤通常比用实验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果用到人。 但肿瘤发生情况可能参差不齐，不可能在短时间内获得大量肿瘤学材料。 吴细丕等。 实验动物与肿瘤研究 中国医药科技出版社。2000.4,诱发性乳腺癌模型,以化学致癌物刺激使大鼠产生乳腺癌的方法，被广泛地运用于
4、有关影响乳腺癌病程发展因素的假设检验及疾病防治的研究中，二甲基苯蒽（DMBA）是最常用的化学致癌物。 Heppner GH et al. Nontransgenic models of breast cancer. Breast Cancer Res.2000.9;2(5):331-4,张毅等用健康雌性Wister大鼠30只,5060天龄,体重90110g, 以二甲基苯蒽10mg/100g体重右臀部注射,复制大鼠同时性乳腺癌与纤维肉瘤动物模型。24周后取肿瘤及瘤旁组织标本。以组织学观察乳腺肿瘤均为乳腺癌,与人乳腺癌相似,右后肢肿瘤均为纤维肉瘤,与人纤维肉瘤相似。 张毅等。DMBA诱导大鼠乳腺癌
5、与纤维肉瘤中cyclin D1及p53蛋白的表达及其意义。中国普外基础与临床杂志。2001.9；8(5)：285287,张毅等又以同样的实验方法，探讨联合应用三苯氧胺及全反式维甲酸对实验性大鼠乳腺癌发生促进期的化学预防作用。利用DMBA诱导大鼠乳腺癌发生。在给药后第8周应用三苯氧胺(TAM)和全反式维甲酸(RA)。在第24周观察大鼠乳腺肿瘤发生情况及乳腺发育情况。结果 对照组大鼠乳腺癌发生率为7058；TAM组与RA组发生率分别为22.02和1579，明显低于对照组； TAM + RA 组无乳腺肿瘤发生。 张毅等。三苯氧胺联合全反式维甲酸对大鼠乳腺癌的预防作用 。第三军医大学学报。 2001.
6、8； 23(8):910-912,林辉等进行槲皮素抑制乳腺癌发生及增殖的实验研究。将79只SD大鼠适应性喂养5天后随机分为4组 ： A组（DMBA）、B组（DMBA+TAM）、C组（DMBA+槲皮素）、D组（空白对照）。 28周后, A组乳腺癌发生率为76.2%,明显高于B组和C组。,各组大鼠乳腺癌发生情况 组别 n 发生乳腺癌的动物数 乳腺癌发生率（%） A 21 16 76.2* B 22 9 40.9 C 22 10 45.5 D 10 0 0 与B、C组比较 *P0.05 林辉等。槲皮素抑制乳腺癌发生及增殖的实验研究。中国普外基础与临床杂志。2001.9.8(5):288-291,杨笋
7、等研究去氢表雄酮抗始发突变的作用，取21天龄刚离乳的雌性大白鼠60只，随机分为四组，每组15只，持续给药12周，第3周将DMBA(溶于花生油中)以70mgkg剂量灌胃给药攻击。对照组SD雌性大鼠自口服DMBA后的第8周起，开始发生乳腺肿瘤，此后肿瘤诱发率、每只大鼠荷瘤数及荷瘤体积均呈逐渐上升起势，至第15周实验结束时，对照组肿瘤诱发率为730。 杨笋等.去氢表雄酮抗始发突变作用的研究. 中华肿瘤杂志。2002.3.24(2):137-140,总之诱发性乳腺癌模型操作简单，已使用多年。 但致癌的诱癌过程需要较长的时间，成功率多数达不到100，且常诱发多部位肿瘤，故不常用于药物筛选。,移植性乳腺癌
8、模型,60年代，先天性免疫缺失的裸鼠的出现为异种移植模型提供了良好的条件。人乳腺癌细胞株MCF-7,SHZ-88等相应荷瘤鼠模型的建立，为研究人乳腺肿瘤细胞的生物学性状、抗肿瘤药物的筛选及作用机理的研究提供了可靠的研究基础。 Heppner GH et al. Nontransgenic models of breast cancer. Breast Cancer Res.2000.9;2(5):331-4,甄林林等用激素受体阳性的MCF-7人乳腺癌细胞株，接种于20只裸小鼠右侧胸壁乳垫下，肿瘤移植成功率（成瘤率）为95，病理学检查为浸润性导管癌。该方法建立的人乳腺癌裸鼠移植模型，成功率高，肿
9、瘤可部分保持人乳腺癌生物学特性。 甄林林等。人乳腺癌裸鼠移植模型的建立。南京医科大学学报。 2001.11；21(6)：509-510,孙慧等将人乳腺癌细胞系MCF-7培养后的细胞悬液于SCID鼠下腹左侧乳腺原位皮下注射，待肿瘤长至1cm3时，行SCID鼠间原位传代。后取鼠间传第三代原位移植瘤组织，无菌剪切成1mm3左右小块，分别移植于10只小鼠下腹左乳腺区域。初代细胞悬液接种5天后可见肿瘤生长，第25代行组织块接种，3天后可见肿瘤生长，共计鼠间传代5次，成瘤率100。最长荷瘤鼠生存时间60天。 孙慧等。人乳腺癌细胞系MCF-7原位移植血管生成超微结构观察及相关因子表达。 中国肿瘤临床。200
10、1.5.20;28(5):368-371,刘胜等研究温肾活血中药对体内移植瘤的影响作用。选用BALB/c裸小鼠，雌性，将MCF7细胞5107接种于BALC/c裸小鼠皮下，建成人乳腺癌MCF7裸小鼠移植瘤。连续传3代后，取生长旺盛期的瘤组织剪块，无菌条件下接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。接种后24h随机分笼。温肾活血法组按高、中、低剂量每日灌胃给药，阳性对照CTX组隔天腹腔给药，空白对照组口服给等量生理盐水。3周后处死动物，计算各组平均瘤重。 刘胜等. 温肾活血法中药对人乳腺癌MCF7细胞株体内外生长的影响。 中国中医基础医学杂志。 2001；7(1):54-57,王烈等将乳腺癌细胞SHZ-88培养扩
11、增后，以5106细胞数接种于SD大鼠右腋皮下，2周后肿瘤平均直径达0.90.3cm,以此模型来研究乳腺癌的基因治疗。 王烈等。HSV-TK,B7联合基因治疗诱发乳腺癌细胞调亡及增强免疫作用的观察。中华实验外科杂志。2000.07.08；17（4）：326327）,华西医科大学白绍槐等，将1996年1月获得的一例乳腺浸润性导管癌患者的原发肿瘤和转移淋巴结，移植于BALB/c-nu/nu裸小鼠胸部乳垫下，31天后在局部出现肿瘤结节，并逐渐长大，以后进行鼠间传代移植，移植成功率100，肿瘤保持了原先的生物学特性。 白绍槐等。人乳腺浸润性导管癌裸鼠移植模型的建立。 华西医科大学学报。1999；30（2
12、）：220,陈大富等将F35代人乳腺侵润性导管癌-癌块分成46mm3大小，分别接种于16只裸鼠右腋乳垫下，接种55天后，肿瘤大小为2700872 mm3，平均瘤重达1.250.24g。 陈大富等。人参皂甙Rg3与化疗药物联合应用时对裸鼠原位种植人乳腺癌的影响。中国普外基础与临床杂志。2002.9；9（5）：301303,邵志敏等建立了炎性乳腺癌移植肿瘤模型。他们将经病理诊断证实的女性炎性乳腺癌标本移植至雌性裸鼠（BALB/c）皮下，当移植肿瘤直径长至1cm时进行传代移植，迄今已成功传了10代。并证实该动物模型表现为人类炎性乳腺癌的生物学特征，同时也发现该肿瘤动物模型有肺部的远处转移。 此动物模
13、型为研究肿瘤转移机制提供了很好的研究模型。 邵志敏等。 人类炎性乳腺癌移植肿瘤裸鼠动物模型的建立和生物学特性的研究。 中华外科杂志。2001.10;39(10):796-798,转基因乳腺癌模型,转基因技术促使了转基因乳腺癌鼠模的出现。在国内，此种方法 还刚刚起步。,孙强等用引种的MMTV-Wnt-1阳性雄鼠，目的基因为杂合子（M/+）与正常雌性FVB(+/+)配种，即每一代都是同背景品系的回交。得到MMTV-Wnt-1转基因小鼠，最早从7周龄开始出现乳腺瘤。将瘤组织移植裸鼠后，肿瘤可在裸鼠皮下生长，移植肿瘤病理学形态与原发瘤一致，未出现转移。从而认为MMTV-Wnt-1转基因小鼠可稳定自发乳腺肿瘤，可作为研究乳腺癌动物模型。 孙强等。MMTV-Wnt-1转基因小鼠作为高发乳腺癌动物模型的观察 中国实验动物学报。2002.9；10（3）,所有的这些模型都有其优点和缺点。由于人类发病人数多，乳腺癌的遗传性和表现型的差异大，每一种动物模型都只能表现出人类乳腺癌发生、发展或表现型中的很少一部分。我们在对乳腺癌进行实验研究时，可根据项目的研究目的，期限和经费来源的不同要求选择合适的实验模型。 Heppner GH et al. Nontransgenic models of breast cancer. Breast Cancer Res.2000.9;2(5):331-4,谢 谢,
