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1、临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,第二十五章 抗病毒药的临床应用,3,病毒性疾病是人类的主要传染病之一，病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。 由病毒引起的常见疾病有： 流行性疾病：流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎、病毒性肝炎； 慢性感染：乙型及丙型肝炎、艾滋病（AIDS）； 潜伏感染：疱疹性角膜炎、性病疱疹病毒等。 病毒不仅引起许多严重的传染性疾病，而且与不少恶性肿瘤和某些严重的慢性疾病密切相关。,概述,4,缩氨硫脲的临床有效应用为抗病毒治疗的开端； 干扰素的成功应用开始了病毒性感染的生物治疗； 碘苷的应用开始了以“竞争性抑制”为作用机制的治疗，现已合成了许多
2、核苷类抗病毒药物； 金刚烷胺的临床应用是以“病毒与细胞相互作用”为机制的成功尝试； 阿昔洛韦是以“靶激活核苷”为机制的抗病毒药物，为目前最有发展前途的抗病毒模式。,抗病毒治疗的5个发展阶段,5,阻止病毒穿入或脱壳 阻碍病毒生物合成 增强宿主抗病毒能力的物质,抗病毒药物的作用机制,6,核苷类似物：包括广谱抗病毒药物，抗艾滋病毒药物和抗单纯疱疹病毒药物。 非核苷类似物：包括抗艾滋病毒药，抗流感病毒药，抗疱疹和乳头瘤病毒和广谱抗病毒药。 生物抗病毒药：主要为天然及生物工程、干扰素。,抗病毒药物分类,7,金刚烷胺（amantadine） 【药理作用】 本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，
3、阻止病毒脱壳及其核酸的释放，并抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。 【临床应用】 本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。 【不良反应】 口服本药一般能很好耐受，无严重的肝，肾和造血系统的毒性。常见的不良反应有中枢神经系统和胃肠道反应。,常用抗病毒药物的临床应用,8,【药理作用】 本品为金刚烷胺衍生物，对甲型流感病毒的三种亚型（H1N1，H2N2及H3N2）均有抑制作用，但对于乙型流感病毒无作用。 【临床应用】 主要用于甲型流感病毒的预防和治疗。 【不良反应】 以胃肠道和神经系统不良反应最为常见，如失眠，头痛，乏力，恶心，呕吐，食欲减退，腹痛等，一项与金刚烷胺对照试验中，服用本品的不良反应发
4、生率6.9%，金刚烷胺组为14.7%。,金刚乙胺（rimantadine）,9,是唾液酸类似物，可抑制神经氨酸酶的作用，因而抑制流感病毒的复制和释放，本品对于甲型和乙型流感病毒及其亚型均有强大抑制作用。 本品为供喷雾吸入的粉剂，通过特制的装置将粉剂经口吸入患者的气道。适用于甲型和乙型流感的治疗。 常见的不良反应的临床表现与流感的症状难以区别，如头痛，鼻塞，咳嗽及胃肠道症状等。偶有引起支气管痉挛、慢性阻塞性肺病加重并伴肺水肿的报道。,扎那米韦(Zanamivir),10,【药理作用】为神经氨酸酶(涎酶)抑制剂的乙酯前体药。本品口服后在体内经酯酶的作用转变成活性形式GS4071，后者与流感病毒表面
5、的神经氨酸酶结合，抑制该酶切断受感染细胞表面的唾液酸，因而抑制了新生的流感病毒颗粒从受染细胞释出。对甲型和乙型流感病毒的各种亚型均有强大抑制作用。对流感病毒和新城病病毒亦有一定抑制作用。,奥塞他米韦,11,【临床应用】 适用于甲型和乙型流感病毒（包括各种亚型）患者的治疗和预防。 【不良反应】 口服本品后耐受性好。常见的不良反应为轻度恶心、呕吐、大多在用药的2天内发生，疗程中逐渐减轻或消失。与食物同服可减少胃肠道反应。,奥塞他米韦,12,【药理作用】 本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制。其抗病
6、毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。,利巴韦林（ribavirin，RBV）,13,【临床应用】 气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎； 本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热（具肾病综合征或肺炎表现者）； 适用于血清HCV RNA阳性、抗HCV阳性和ALT增高的慢性丙型肝炎和代偿期肝硬化，HCV感染进行肝移植的患者。 本品联合干扰素-2b可用于丙型肝炎的治疗。,利巴韦林（ribavirin，RBV）,14,【不良反应】 长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可逆的。此外可有头痛、乏力、失眠等，偶有胃肠道出血、血清胆
7、红素增加、血清铁和血尿酸增高。孕妇忌用。,利巴韦林（ribavirin，RBV）,15,【药理作用】本品为嘌呤类的同系物。具有广谱抗病毒活性。对I 型和II型单纯疱疹、带状疱疹、CMV病毒及乙型肝炎等病毒有抑制作用。其主要作用是抑制病毒DNA的合成。 【临床应用】 本品适用于单纯疱疹病毒(HSV)脑炎和免疫缺陷者带状疱疹病毒感染的治疗，但目前均已被其他高效低毒药物所取代。3%阿糖腺苷软膏每日5 次治疗HSV角膜炎有效，对某些耐碘苷的毒株本品仍有效。,阿糖腺苷（Adenine arabinoside，Ara-A）,16,【不良反应】 严重的肌痛综合征，偶见共济失调、震颤及癫痫发作。 恶心、呕吐、
8、腹痛、腹泻和便秘，偶可引起严重肝功能衰竭。 每日剂量15mg/kg以上时可有白细胞减少、血小板减少，偶见皮疹。 发热，全身乏力。 局部应用时可引起疼痛。 局部滴眼时可致结膜炎及变态反应。,阿糖腺苷（Adenine arabinoside，Ara-A）,17,【药理作用】 对单纯疱疹病毒I型和II型作用最强，对带状疱疹病毒的作用则较差（弱810倍），对巨细胞病毒仅高浓度时具有抑制作用，对EB病毒亦有一定作用。通过干扰病毒DNA的合成发挥作用。,阿昔洛韦（acyclovir，ACV）和伐昔洛韦 （Valaciclovir）,18,【临床应用】 本品主要适用于： 单纯疱疹病毒感染，包括免疫缺陷患者中
9、初发或复发性HSV(I型及II型)所致皮肤及黏膜感染，新生儿HSV感染，单纯疱疹脑炎、初发或复发性外生殖器病毒感染、疱疹病毒角膜炎等； 免疫缺陷患者的带状疱疹病毒感染； 其他水痘。口服伐昔洛韦可用于初发或复发性外生殖器HSV感染，免疫缺陷者HSV皮肤黏膜病。HSV所致复发性口唇疱疹。,阿昔洛韦（acyclovir，ACV）和伐昔洛韦 （Valaciclovir）,19,【不良反应】 本品引起的不良反应较少，偶有发热、头痛、皮疹等，停药后迅速消失。口服可引起恶心、呕吐、腹泻等；ACV静脉给药可引起静脉炎、局部疼痛、暂时性ALT增高；大剂量静滴用于免疫缺陷患者。,阿昔洛韦（acyclovir，AC
10、V）和伐昔洛韦 （Valaciclovir）,20,贲昔洛韦抗疱疹病毒作用与阿昔洛韦相似；泛昔洛韦是贲昔洛韦的二乙酰酯化物，为一种前体药，本身并无抗病毒作用，口服后在肠壁吸收后经去乙酰化和氧化成为贲昔洛韦而起作用。贲昔洛韦主要对于I型和II型HSV及水痘带疱病毒具良好抑制作用，其作用强度与阿昔洛韦相仿。对于部分耐阿昔洛韦的HSV或VZV毒株以及某些膦甲酸钠耐药株可能有作用。,贲昔洛韦（Penciclovir）与泛昔洛韦（Famciclovir，Famvir）,21,本品适用于：急性带状疱疹；免疫功能正常者复发性外生殖器HSV感染以及HIV感染者中反复发作性皮肤黏膜HSV感染。 本品可引起头痛、
11、恶心、呕吐、腹泻、乏力、皮肤瘙痒等反应。,贲昔洛韦（Penciclovir）与泛昔洛韦（Famciclovir，Famvir）,22,更昔洛韦化学结构与阿昔洛韦相似，但在侧链上多一个羟甲基。伐更昔洛韦是更昔洛韦的L-缬烯酯化物，口服后在体内迅速转变为更昔洛韦而起作用。对HSV-、HSV-及水痘带状疱疹病毒具良好抑制作用，但其最大特点为对巨细胞病毒(CMV)有强大抑制作用。,更昔洛韦（ganciclovir，DHPG）与伐更昔洛韦(valganciclovir),23,本品适用于： 免疫缺陷者如艾滋病或器官移植患者合并CMV视网膜炎因而危及视力者； 艾滋病患者合并危及生命的感染如巨细胞病毒性肺炎
12、或胃肠道感染； 用于骨髓移植或固体器官移植患者其移植物对巨细胞病毒血清试验阳性，或骨髓移植供者为排CMV病毒者，以预防发生巨细胞病毒性疾病。,更昔洛韦（ganciclovir，DHPG）与伐更昔洛韦(valganciclovir),24,【不良反应】 本品毒性大，常见的不良反应有： 骨髓抑制作用； 中枢神经系统症状，如头痛、精神混乱，偶可引起昏迷、抽搐等； 其他如皮疹、药物热、肝功能异常、恶心、呕吐等。,更昔洛韦（ganciclovir，DHPG）与伐更昔洛韦(valganciclovir),25,【药理作用】本品对水痘疱疹病毒，甲型流感、乙型肝炎、CMV、HIV等病毒均有抑制作用；本品对许多
13、耐更昔洛韦的CMV毒株和耐阿昔洛韦的单纯疱疹和带状疱疹病毒株仍具抑制作用。,膦甲酸钠（foscarnet，phosphonoformate，PFA）,26,【临床应用】 本品主要用于： 免疫缺陷者（艾滋病或接受器官移植患者）合并CMV视网膜炎，疗效与更昔洛韦相仿。对更昔洛韦耐药的患者可采用膦甲酸钠与更昔洛韦联合治疗； 免疫缺陷者对阿昔洛韦耐药的皮肤黏膜单纯疱疹感染。本品用于治疗视网膜炎以外的CMV感染，先天性或新生儿CMV感染或免疫功能正常患者的上述感染中的有效性和安全性尚未确立。,膦甲酸钠（foscarnet，phosphonoformate，PFA）,27,【不良反应】 肾毒性是最主要的不
14、良反应。此外可有低血钙、高血钙症、血磷过高或过低及低钾血症等； 头痛、震颤、易激惹、幻觉、抽搐等神经系统症状； 发热、恶心、呕吐、肝功能异常等。贫血、粒细胞减低亦可发生，但其引起的骨髓抑制程度通常较更昔洛韦轻。,膦甲酸钠（foscarnet，phosphonoformate，PFA）,28,本品为单磷酸去氧胞苷的无环膦酸盐核苷酸类似物。对CMV、HSV、EB病毒、人疱疹病毒-6（HHV-6）、疱疹病毒-8、乳头状瘤、痘病毒及腺病毒等多种病毒具有抑制作用。其作用机制主要为抑制病毒DNA合成。,西多福韦（cidofovir）,29,本品仅适用于艾滋病患者并发的CMV视网膜炎。 不良反应主要为肾毒性
15、，有蛋白尿、肾功能减退，中性粒细胞减低，眼内压减低，眼色素层炎、虹膜炎等。此外可有代谢性酸中毒、发热、头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、贫血，AST、ALT增高等。,西多福韦（cidofovir）,30,干扰素（Interferon, IFN） 干扰素是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖等作用。 IFN可分为、三种主要类型，分别为人白细胞干扰素（-IFN）、人成纤维细胞干扰素（-IFN）和人免疫细胞干扰素（-IFN）。IFN-与-主要与抗病毒作用有关。,抗肝炎病毒药物,31,【药理作用】 IFN可通过阻止病毒进入宿主细胞、阻止其脱壳、m
16、RNA的合成或甲基化、阻止病毒蛋白的翻译或病毒装配和释放等作用而抑制病毒生长繁殖。IFN还可作用于机体免疫系统有利于消除病毒的作用。 【临床应用】 慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。 【不良反应】 流感样发热、寒战、全身不适、关节酸痛等。可有乏力、纳差、体重减轻、肌肉酸痛、恶心、脱发、白细胞或血小板减少。长期应用可引起精神激动、忧郁、失眠、嗜睡、甲状腺功能异常，自身免疫病等。,干扰素,32,核苷类似物,核苷类似物主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶，使药物磷酸化为三磷酸核苷类似物，抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并与核苷酸竞争性掺入病毒DNA链，终止DNA链延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。,拉米夫定（lamivudine，3TC） 阿德福韦酯(adefovil dipivoxil) 恩替卡韦（Entecavir） 替比夫定（Telbivudine） 替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil),33,【药理作用】 本品对乙型肝炎病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）有明显抑制作用。 【临床应用】 慢性乙型肝炎，HbsAg持续阳性6个月以上。H
