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1、麻风病的化学治疗,中国CDC麻风病控制中心 沈建平,一、麻风的治疗史,1.1941年前：大枫子油，瘤型复发率高 2.1941-80： 氨苯砜单疗，疗程长，耐药，治疗不规则，中国50年代用，治愈30万 3.1981-现在：MDT，中国86年普及，治愈近8万，疗程短，快速杀菌复发低,二、抗麻风治疗常用药物,1. 氨苯砜(DDS)：抑制二氢叶酸合成，41年发现对麻风有效，50-70年代首选，低价低毒，血清峰浓度是MIC的50倍，T2/128h，有效浓度维持10天，100mg/d3-4月杀灭99.9%活菌，MI降至5%以下。PB3-5年治愈，MB6-8年BI阴转。副作用；溶血贫血、剥脱皮炎（2%的发生
2、率）、WBC、精神障碍。禁忌症：DDS过敏、肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可用药。,二、抗麻风治疗常用药物,2.利福平（RFP)：63年报告用于麻风，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，维持24h, 峰浓度为MIC30倍，空腹促吸收。最强杀菌药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板、肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）,二、抗麻风治疗常用药物,3.氯苯吩嗪（B663）：62年报告对麻风有效，抗菌机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001%药饲料推迟170天，0.003-0.01%饲料给药3
3、0-60天，杀菌96-99%。 50-100mg 治3个月，细菌灭活。间隔给药疗效差，宜每天给药，常规剂量无毒，胃肠反应少，预防和治疗ENL。与DDS合用治3个月杀菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消退），鱼鳞病样皮肤，视力（停药后3-6个月好转），有建议妊娠头3 个月不用。,三、麻风菌耐药问题,1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外继发耐药2-39%，原发耐药20-87% 中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40% 大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%） 大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%） 1.临床皮损不消退 2.细菌不阴转 3.病
4、理为非特异性炎症小灶,含完整菌,三、麻风菌耐药问题,2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月发生。对0.03%RFP饲料耐药。实际为DDS和RFP双重耐药。 85年国外报84例复发者16例RFP耐药，不排除DDS耐药，停药后5年复发 印度发现3例原发RFP耐药，同时有DDS耐药 最近报告有较多病人有rpoB基因的突变,同时在小鼠足垫内试验为利福平耐药.,三、麻风菌耐药问题,3.乙硫异烟胺（ETH） 和 丙硫异烟胺（PTH）：易耐药，7例复发者4例耐药，肝脏毒性大 4.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物组织内积蓄MDT有
5、关 5.OFLO：有结核菌及淋球菌对此药耐药，国外有报告麻风病人对此药有耐药菌株. 对检测到有耐药基因的病人多为实验室检测到耐药,对耐药病人临床表现了解不多,两者关系有待进一步研究.,四、耐药机制,1. 麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并绕过药物阻断作用环节而出现繁殖 耐药变异率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率1/1019， 瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药机会少,五、持久菌,在有效浓度杀菌性抗麻风药物作用下仍存活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢，不受药物作用而存活。 持久菌致复发表现为病人规则治疗后
6、细菌阴转并停药3年以上，不论何种方案菌不能消除持久菌，比例1/104-1/107，WHO报告9%检出率 持久菌多少与机体免疫力，药代动力学，麻风菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌增加，引起复发危险,六、麻风联合化疗,1. 用2种以上作用机制不同的有效药物治疗 2. 用于MDT分类： 81年WHO规定MB为任一部位查菌2+者 87年MB为所有皮损查菌阳性者 94年加上皮损6块或N损伤2条和有疑问时按MB治疗 单皮损麻风：仅1块皮损，无神经粗大，查菌阴性，WHO认为可用ROM方案1次剂量治疗。,六、麻风联合化疗,3.WHO MDT方案 RFP DDS B663 疗程 成人MB 600mg/m 10
7、0mg/d 300mg/m 24月 50mg/d 成人PB 600mg/m 100mg/d - 6月,六、麻风联合化疗,4. 多菌型儿童患者方案，治疗24个月 RFP DDS B663 5岁 150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg qod 5-9岁 300mg/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d 10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m, 50mg/d 少菌型儿童患者治疗时不加B663药物，治疗6个月,PB Adult (Treatment: 6 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Daps
8、one 100 mg every day MB Adult (Treatment: 12 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Clofazimine 300 mg once a month Clofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day,六、麻风联合化疗,5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年 “WHO model prescribing information, Drug used in leprosy” 对RFP过敏或肝损害的MB患者（旧方案）: 3个药治疗6个月 B663 50mg
9、/d 氟嗪酸 400毫克/天 美满霉素100毫克/天 再2个药治疗18个月 B663 50毫克/天 加氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天 1994年WHO麻风化疗组推荐克拉霉素500毫克/天可以替代上述的氟嗪酸或美满霉素,拒服B663的MB患者（旧方案）: 方案1：治疗12个月 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天 氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天 方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月 氟嗪酸 400毫克/月 美满霉素100毫克/月,对DDS过敏的MB患者 在MB患者中，停用DDS，继续用原来的利福平和B663两个药。 在PB患者中，应该将B663替
10、换过敏的DDS。,怀孕或哺乳期妇女 WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少量药物从乳汁中分泌，除了婴儿有皮肤色素沉着，没有其他副作用报告。 合并结核病MB患者 应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时，也应该给予MDT，但利福平应该给予抗结核病的剂量。,合并HIV感染的患者 到目前为止，这类病人对MDT的反应与一般患者没有区别。无需改变药物。 完成MDT后发生反应的患者 由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个月，应该加B663 50毫克/天作为预防措施，并继续用到停止使用强的松。,六、规则麻风联合化疗,6.MDT 疗程: MB方案24个月,每月服药不少于20d
11、,一年中至少服药8月,连续中断4月重新治疗,可在36月内完成. PB方案6个月,每月服药不少于20d,可在9月内完成,连续中断3月重新治疗.,六、麻风联合化疗,7.MDT其他方面: 原方案疗程高效.目前国外几乎所有MB治疗12月,有关12月方案的复发目前所知与2年方案无差别.应加强复发和RFP耐药监测. 病人第2个月治疗是危险期,第一次发药只能发一板. 药品发放应灵活,令病人满意,医生与病人应保持联系,从第三个月起特殊情况可发1月以上药物 医生应积极追踪失访病人,鼓励其完成治疗,六、麻风联合化疗,8.MDT疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 MB:结节斑块治疗10天开始消退.6-12月消退,
12、红斑浸润1-2年消退.BI每年降1+左右,初始快,以后慢,不比DDS单疗快.瘤型BI4-5年才阴转.,六、麻风联合化疗,8.MDT疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 PB:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动,可自行消退,要注意I型反应.用激素抗反应时加MDT.,七、麻风联合化疗方案改变,WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多数国家采用了12个月MDT方案。包括病人最多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占多数的菲律宾、越南、老挝、柬埔寨等国家。目前没有高复发率的报告。,ROM方案： 1998年WHO推荐对于单皮损的麻风患者可以用ROM方案一次性治
13、疗。方案如下： 成人 RFP600mg OFLO400mg MINO100mg 儿童 RFP300mg OFLO200mg MINO50mg （5-14岁） 对妊娠妇女和5岁以下儿童不推荐此方案,目前是开展麻风新化疗的机会,2008年9月17-18日在印度新德里举行应用新方法进一步减少麻风负担的非正式咨询会议。 会议提出在未来10年左右，麻风治疗方案不可能有大的改变，但是这一方案面对2个威胁。1、氯苯吩嗪生产企业的压力；2、利福平耐药的可能性。 因此制定不含氯苯吩嗪的治疗方案以及不含利福平的治疗方案成为迫切的任务。,目前是开展麻风新化疗的机会,由于新的化疗方案需要10-15年的观察复发率来评价
14、，因此试验费用将十分昂贵。但是WHO总部麻风科主任提出如果我们认识到这个需要和机会来保卫现在取得的成果和未来的麻风防治，我们必须制定一个安全和有效的替代方案，否则我们就耽误了时间。,八、抗麻风治疗新药,1.氧氟沙星（OFLO）： 杀菌仅次RFP，裸鼠试验每日喂0.1%药饲料88天无菌生长，正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲5次60天，无菌生长。类似RFP杀菌。临床400mg/d治1月，细菌灭活，国外报告22次剂量杀菌99.99%。副作用；恶心、胃肠不适、失眠、头痛、眩晕等。儿童不推荐使用。,八、抗麻风治疗新药,2.米诺环素（MINO）： 杀菌活性在OFLO后，25 mg/kg每周5次，
15、60天给药推迟生长144天。不完全杀菌。临床100mg/d峰浓度MIC10-20倍，治1个月，病人体内麻风菌灭活。副作用：色沉、消化道、神经系统症状，孕妇和小于8岁的婴幼儿不用,八、抗麻风治疗新药,3.克拉霉素（CLARI)： 大环内酯类，500mg/d治疗1月杀灭99%活菌，次于MINO，副作用：胃肠不适，恶心呕吐，与剂量有关。,八、抗麻风治疗新药,4、利福喷丁（Refapentine(RPT)： 和利福平为同一类衍生物， 1次剂量10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强。,八、抗麻风治疗新药,5、司泊沙星(sparfloxacin): 和氧氟沙星同为喹诺酮类药，但杀麻风菌活性比氧氟沙星强。,八、抗麻风治疗新药,6、 莫西杀星(moxifloxacin,MXFX): 1次剂量150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO强 10例未治BL或LL病人给予1次剂量莫西沙星400mg，7天后每天给予400mg，直到 56天。 疗前，治疗7，14，28天取材接种小鼠足垫观察麻风菌活力，发现治疗2，3周时麻风失去活力。 发现莫西沙星杀菌力达82-99%， 和RFP 相似。,八、抗麻风治疗新药 7、二芳基喹啉(R217910, diarylquinoline): 美国强生公
