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1、发育生物学,中南大学湘雅组织学与胚胎学系 伍赶球,一、引言,三、发育生物学研究中的主要动物模型及方法,四、医学发育生物学的研究热点,二、研究内容、基本概念、 与其他学科的关系、意义,五、未解难题和参考资料,一、引言,发育生物学是一门从分子水平、亚细胞水平和细胞水平研究分析生物体的精子和卵子的发生、受精、胚胎发育、生长、衰老直至死亡的过程及其规律的科学。,发育是有机体以遗传信息为基础进行自我构建和自我组织。,發：弓旁，“放箭”。,髮,育：养子使作善也。 社会学意义上的人类的自我复制。,散开，扩大，膨胀； 通“废” ：崩坏;停止。,1.先成论(preformation)和后成论(epigenesi
2、s) Preformation:生物体的各个组成部分存在于胚胎中， 随胚胎发育而长大。 马尔比基（MMalpighi） 勒文虎克（ALeeuwenhoek） JSwammerdam CBonnet Epigenesis:胚胎的各个部分是在发育中逐渐形成的。 亚里士多德（Aristoteles） WHarvey CFWoff (研究鸡胚肠等器官的发生) 冯贝尔（KEVonBaer）:比较胚胎学,Waddingtons Equation: Epigenesis + Genetics = Epigenetics,后成律,遗传学,表观遗传学,2. 细胞学说改变了胚胎发育和遗传的概念 19世纪有关的重要
3、发现和理论：细胞学说（一切生物体都是由细胞构成的，细胞来自于细胞）。 四种细胞功能：增殖、移动、改变性质、传递讯息。 三种最重要的细胞构造：细胞膜、细胞质、细胞核 。 最重要的两类分子：核酸和蛋白质 。,摆脱灵魂学,细胞的发育和核酸遗传,3. Mosaic and regulative development Mosaic development: 合子核中的特殊因子在细胞分裂中的不均等分裂导致不同细胞的产生，这些细胞有各自的发育命运。 Regulative development: 胚胎在局部被排除或受损后仍能正常发育。,自主特异化,条件特异化,A,E,A,C,E,A,B,C,D,E,A,B
4、,C,D,E,自主和条件特异化,镶嵌发育：,调节发育：,形成体,原基分布图,ABCDE,ABCDE,4. 诱导(induction)现象的发现 1924年，Spemann和Hilde Mangold发现一种组织能够指导另一种组织的发育。,诱导者（inducer）或组织者; 反应细胞（responding cell）; 两栖类原肠胚和实验中首先发现的; 发育过程中的一个普遍现象; 分级诱导; 诱导物质可能是蛋白质及核酸.,5. 遗传学和发育学的结合 1909年Wilhelm Johannsen提出基因型和表现型的概念，使遗传学和胚胎发育学 首次发生关系；1934年，摩尔根首次提出了富于魅力的基因
5、调控概念。 1980年沃哈德（CNsslein-Volhard）和韦乔斯（Eric Wieschaus）的工作首次证实，果蝇发育所涉及到的基因（发育基因）能被分成若干不同的功能区域。随后的研究表明，相似或相同基因也存在于高等生物乃至人类当中，并且证明它们也控制着胚胎发育过程中体节的形成。,间隙基因、成对基因、节段极性基因、同源异形基因 (Hox基因),发育基因,表观遗传学 epigenetics,研究内容 1. 生殖细胞： 2. 早期胚胎细胞分化的决定与基因调控 3. 细胞增殖、分化与细胞微环境 4. 细胞增殖、分化与基因表达的时序、空间分布 5. 器官发生与成熟：形态变化基于功能要求。 6.
6、 细胞和组织工程：无性细胞繁殖，生殖细胞工程， 基因敲除，干细胞扩增和驯化等。 其中细胞分化是发育生物学中的核心问题。,二、研究内容、基本概念 与其他学科的关系、意义,所有的发育过程都涉及到基因调控。,基因调控,操纵子学说 ： 莫诺（JLMonod）与雅可布（FJacob） 结构基因同时受两个开关基因操纵基因与启动基因的调控。只有当这两个开关都处于开启状态时，结构基因才能活化。,表观遗传： 指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化，组蛋白修饰 ，基因组印记（genomic impriting）和R
7、NA编辑（RNA editing）、基因沉默、核仁显性和休眠转座子激活等。,DNA甲基化分布图,利用高通量亚硫酸氢盐测序与单分子测序相结合的方法，以核苷酸分辨率获得了在胚胎干细胞中和在由它们形成的各种不同的细胞类型中DNA甲基化的一个分布图。 2008年 Nature,基本概念,六个主要的developmental processes 1. Cell division: 早期胚胎发育中的细胞分离不同于后期。2. Pattern formation: 指胚胎形成有序的结构。三条轴线的形成：AP axis; D - V axis; L - R axis; 三个胚层的形成：endoderm(肠、肝、
8、肺)， mesoderm (肌、骨、心、肾)， ectoderm (神经系统和表皮)。3. Morphogenesis:胚胎的立体形态发生显著改变的过程。4. Cell differentiation:同一来源的细胞发展为结构和功能不同的细胞。5. Growth：胚胎在基本的pattern形成之后在体积上显著增加，原因包括细胞数量的增加、细胞体积的增加、胞外基质的增加。 6.程序化细胞死亡（apoptosis）。,Patterning常常涉及位置信息(positional information)的翻译,组织化学、生物化学,遗传学,分子生物学,发育生物学,细胞生物学,胚胎学：描述胚胎学，实验胚
9、胎学，比较胚胎学,医学发育生物学,与其他学科的关系,发育原则的一致性：例如形成各个胚层时的细胞运动、各种器官原基的发育中的细胞间相互关系等，都是大同小异。 最具挑战性的学科之一：从上个世纪八、九十年代迄今，生物学领域的重大进展可以说就是发育生物学的进展。 应用前景非常广泛的学科： 动、植物人工繁殖、遗传育种、动物胚胎与生殖工程， 癌症的防治，以及器官与组织培养，基因工程等的基础。,意义,(一) Invertebrate models1. Drosophila melanogaster (fruit fly) -insect model2. Caenorhabditis elegans (nem
10、atode)- worm model(二) Vertebrate models1. Xenopus laevis (Africa frog) - Amphibian model2. Chick- bird model3. Mouse- mammalian model4. Zebrafish - fish model,三、发育生物学研究中的主要动物模型及技术方法,秀丽线虫,黑腹果蝇,发育生物学的主要研究方法,1.细胞谱系的跟踪,2.诱变和基因敲除小鼠,3.转基因动物,4.差式筛选技术,5.原位标记技术,6.RNA干涉技术,RNA干涉(RNAi)技术是利用一些小的双链RNA来高效、特异地阻断体内特
11、定基因的表达,并促使mRNA降解,从而诱使细胞表现出特定基因缺失的表型。,dsRNA:双链RNA Dicer:特异性核酸内切酶 siRNA:小干扰RNA. RISC:基因沉默复合体,四、医学发育生物学的研究热点,(一) 干细胞分化,(二) 治疗性克隆,(三)发育中的细胞转型,(四)肿瘤与干细胞,(一) 干细胞分化,自我复制 多向分化,多能干细胞：如胚胎干细胞，ES 专能干细胞：如间充质细胞，MS 定向干细胞：如造血祖细胞，HP,体外分化研究 多能干细胞, 环境因素如IL-6,干扰素,M-CSF等。 探索人为控制的各种条件。 体内分化研究 形成组织和器官： 2003年Dekel等的惊人发现。 人
12、胚肾干细胞 能生成尿液的肾小体 Spees等：人MS，修复受损的上皮细胞。 跨分化：如造血干细胞分化为肝细胞，内皮祖细胞分化为心肌细胞等。,鼠体内,(二) 治疗性克隆,成体细胞核移植,克隆先锋黄禹锡：从民族英雄到国耻,卢光绣:继续推进治疗性克隆,2008年，The Lancet 发表 Paolo Macchiarini博士文章： 自身干细胞培养的气管（5cm ）移植成功。,自身干细胞,气管,(三)发育中的细胞转型,细胞转型与胚胎发育,细胞转型与肿瘤,上皮细胞变得类似于成纤维细胞. 下调黏附相关基因,丢失细胞相互作用,改变角蛋白外形等. 调节:器官形成,胚层分化,神经系统分化 等.,肿瘤的原位侵
13、袭,远处转移,新转移灶形成.,(四)肿瘤与干细胞,白血病 脑瘤,干细胞起源还是祖细胞起源? 维持干细胞的遗传途径? 干细胞表型：超甲基化与低甲基化（表观遗传）.,发育生物学五大未解难题 1 分化难题：开始为单细胞的受精卵经不断分裂可以产生上百种（人至少有250种）诸如：肌肉细胞、表皮细胞、神经细胞、淋巴细胞、血细胞和脂肪细胞等不同类型的细胞。由于体内每一个细胞都含有相同的基因组，因此必须了解相同的基因组怎样产生不同类型的细胞。2 形态发生难题：分化的各种类型的细胞并不随机分布，而是构成复杂的组织和器官，器官又按照一定的方式排列。如手指长在手的顶端，而不是长在手中间；眼睛长在脸上，而不是长在肚皮
14、上，细胞是如何组建自己又如何形成恰当的排序也是长期困惑发育生物学家的难题。3 生长难题：如果某人脸上的细胞多分裂一次，他的脸肯定会严重变形；如果我们手臂上的每一个细胞多分裂一次，我们在系鞋带时就不用弯腰，生物体内的细胞知道它何时该长，何时该停？4 生殖难题：精子和卵子都是非常特化的细胞，只有它们才能将创造生命的指令代代相传。而这些生殖细胞时如何发出指令形成下一代呢？在细胞核和细胞质中允许它们完成这一使命的指令又是什么呢？ 5 进化难题：进化涉及发育中的遗传变化。当我们说今天的一趾马有一个五趾的祖先，我们是说这匹马的祖先在多代的胚胎发育过程中其软骨和肌肉发生了变化。在发育中的变化怎样创造新体型呢
15、？哪些变化能够起到进化的作用？这是发育生物学家最近重新强调的进化难题。,展望 1.在胚层的基础上产生出组织和器官。 2.基因的开动机制。 3.关于起调节作用的蛋白质，在真核生物还很少了解，研究发育中基因的时间、空间调节，这应是重要的方向。 4.进一步发掘研究对象和充分利用已有的材料，在各个水平上进一步分析过去尚不甚了解的现象，才有利于发育生物学的发展。 5.表观遗传与发育：,参考资料： 刘厚奇等主编，医学发育生物学，科学出版社，2004年。 张卫东主编，发育生物学，高等教育出版社，2001年。 薛京伦主编，表观遗传学原理技术与实践，上海科学技术出版社，2006年。 Scott Gilbert:
16、Developmental Biology，7th Editions, 2002. Klaus Kalthoff:Analysis of Biological Development，2nd edition, 2001. LINDA VAN SPEYBROECK，From Epigenesis to Epigenetics。Ann. N.Y. Acad. Sci. 981: 6181 (2002).,有关的主要学术期刊：CELLNATURESCIENCEGENES &. DEVELOPMENTDEVELOPMENTDEVELOPMENTAL BIOLOGYMECHANISMS OF DEVELOPMENTNATURE CELL BIOLOGYDEVELOPMENTAL CELLDEVELOPMENTAL DYNAMICSGENESIS (DEVELOPMENTAL GENETICS)DEVELO
