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1、临床放射生物学基础Radiobiology,北京大学人民医院放疗科 陈亚林,放射生物学Radiobiology,放射生物学研究的是辐射对生物体作用及其效应规律的一门科学,放射生物学Radiobiology,电离辐射对生物体的作用分为 物理阶段 化学阶段 生物阶段,物理阶段 10-1810-12s,射线照射路径上的能量释放 激发 电离,化学阶段,激发 电离,化学键断裂 自由基形成,修复正常,分子结构破坏,生物阶段,分子结构破坏,修复,酶反应,基因变异/癌变,DNA不能复制/有丝分裂停止,细胞死亡,电离辐射的直接作用和间接作用,辐射导致的DNA分子断裂分为两类：直接作用(direct effect
2、)和间接作用(indirect effect)。直接作用是指射线直接作用于DNA分子，使DNA 分子发生损伤而导致断裂。间接作用是指辐射可使水分子产生自由基，自由基作用于DNA分子并使之断裂,DNA是放射线对细胞作用最关键的靶 微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。 放射性同位素（如3H,125I）掺入核DNA可有效地造成DNA损伤并杀死细胞。 受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。 当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。,靶的概念,所谓“靶”指的是细胞内对放射线敏感的位点。Lee
3、1946年在他的“辐射对活细胞作用”一书中，创立了靶的概念，认为辐射的生物效应是由于放射线击中了生物大分子或细胞内对射线敏感的特定区域并使之电离的结果，并将这个敏感区域形象的称为“靶”。,DNA单链断裂,单链断裂的修复过程是受酶控制的,DNA双链断裂 染色体断裂,一般认为，引起 DNA损伤并最终导致细胞死亡的主要是 DNA的双链断裂。这主要是由于在实验中发现辐射引起的单链断裂可以大部分得到修复，而双链断裂不易修复， 且修复的过程中有可能发生的修复差错,细胞存活曲线,细胞存活:经射线照射后,细胞仍具有无限 增殖能力称为细胞存活.如没有无限增殖能力, 即使形态完整,有有限分裂能力,但不 能传种接代
4、,也称为细胞死亡.,哺乳动物细胞存活曲线,横坐标表示剂量，按线性标度绘制， 纵坐标表示存活率，按对数标度绘制,哺乳动物细胞存活曲线,D0(平均致死剂量,mean lethal dose) D0=1/k,K为直线的斜率. 它表明,杀死63%的细胞所需的照射剂量. D0值越小,细胞越敏感.,哺乳动物细胞存活曲线,Dq值(准阈剂量,quasithreshold dose) 代表存活曲线的肩宽,也称为浪费剂量. 表示:开始照射到细胞呈指数性死亡时 所“浪费”的剂量. SF2:为用2GY单次照射后的细胞存活率, 作 为细胞放射敏感性的指标之一.,细胞存活曲线的临床意义,1:研究各种生物效应与放射剂量的关
5、系. 2:比较各种因素(氧放射增敏剂化学 药 物放射保护剂 不同射线 以及其 他物理因素) 对细胞放射敏感性的影响.,生物剂量,生物剂量是指对生物体放射反应程度 的测量.它与物理剂量不一致.因为剂量 率不同,生物效应不一样.,线性二次模式,线性二次模式(Liner quadratic model, LQ) 电离辐射作用于靶细胞并造成该细胞的损伤 由 和两个损伤概率复合而成. 单击致死,损伤与吸收剂量成正比,用表示. 多击致死,损伤与吸收剂量的平方成正比,用表示.,线性二次模式,S=e n (d+d ) S: 存活比例. e :自然对数的底. d:分次剂量 n:照射次数 为系数.,2,线性二次模
6、式,-LnS=n(d+d2 ) =nd(+d) =E E:生物效应. nd=D,d:分次剂量 E/=nd(/ +d) 总生物效应(Total effect,TE), 单位为(Gy)2.,线性二次模式,E/=D1+d/(/) E/为生物有效剂量(biologically effective dose, BED),单位为Gy. 它代表:整个分次照射或低剂量连续照射过程的生物效应.,线性二次模式,LQ的临床意义 1:预测剂量分割方式的生物效应,而提出 超分割,加速超分割,低分割等照射方式. 2:不同剂量分割方式的等量转换 n2d2 1+d2/(/) = n1d1 1+d1/(/) D2/D1= 1+
7、d2/(/) / 1+d1/(/),细胞周期时相与放射敏感性,细胞周期时间（cell-cycle time）,也称为有丝分裂周期时间, 是两次有效的有丝分裂之间的时间,细胞周期时相与放射敏感性,有丝分裂期细胞或接近有丝分裂期细胞是放射最敏感细胞 晚S期细胞通常具有较大的放射抗拒性 若G1期相对较长,G1早期细胞表现相对辐射抗拒,其后逐渐敏感,G1末期相对更敏感 G2期细胞通常较敏感,敏感性与M期相似,肿瘤的增殖动力学,描述肿瘤生长的一些参数 潜在倍增时间（potential doubling time, Tpot） 是一个理论值,假设在没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间 决定
8、因素: 细胞周期时间 生长比例,肿瘤的增殖动力学,描述肿瘤生长的一些参数 细胞丢失因子（cell lose factor） 细胞丢失因子=1-Tpot/Td Td: Tumor volume doubling time,肿瘤的增殖动力学,人类肿瘤典型的动力学参数 细胞周期： 约2天 生长因数： 约40% 丢失率： 约90% 癌细胞潜在倍增时间：约5天 体积倍增时间： 约60天,早反应组织和晚反应组织,根据正常组织的不同特性和对电离辐射的不同反应,将正常组织分为早反应组织和晚反应组织两大类 早反应组织(Early responding tissue) 细胞更新快,放射后的损伤很快会表现出来,这类
9、组织/比值较高(10),损伤后以活跃的增殖来维持组织中的细胞数量.如:粘膜上皮、骨髓,早反应组织和晚反应组织,晚反应组织(Late responding tissue) 细胞更新慢,数周甚至一年或更长时间也不进行自我更新,如神经细胞,放射后的损伤很晚才表现出来,这类组织/比值较小(3). 在临床上应根据早晚反应组织的特点,安排合适的总剂量、总治疗时间和分次剂量,特别保护晚反应组织,早晚反应组织的差别,肿瘤与正常组织的放射敏感性,4Rs,细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )： 周期内细胞时相的再分布 （Redistribution within the
10、cell cycle） 氧效应及乏氧细胞的再氧合 （The oxygen effect and reoxygenation ） 再群体化(Repopulation),细胞放射损伤的类型 亚致死损伤(sublethal damage)， 潜在致死损伤(potential lethal damage) 致死损伤(lethal damage)。,一.细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),亚致死损伤 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增
11、加细胞存活率。,一细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),潜在致死损伤 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。,一. 细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),致死损伤 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力， 是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的 损伤。,一.细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ),一. 细胞放射损伤的修复,亚致死损伤的修复 是一专业术语，指假如将某
12、一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。为增加正常组织的损伤修复,两次照射之间应间隔6小时以上.,影响亚致死损伤修复的因素,放射线的性质 低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。 细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。 细胞群的增殖状态 未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。,密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲
13、线,二.周期内细胞时相的再分布（Redistribution Within the Cell Cycle）,离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的， 总的倾向是 S期的细胞（特别是晚S期）是最耐受的 G2和M期的细胞是最放射敏感的。 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。,细胞周期再分布的意义,一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。,三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合（The oxygen
14、 effect and reoxygenation）,氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg 氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio OER），通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。,氧增强比 （Oxygen Enhancement Ratio . OER）,肿瘤乏氧和乏氧细胞,首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson 和Gra
15、y根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。 有活力组织的厚度为100-180微米， 当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。 那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。,乏氧细胞的再氧合,直径 1mm的肿瘤是充分氧合的 超过这个大小会出现乏氧。 再氧合 如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。,四.再群体化（Repopulation）,损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态
16、的过程称做 再群体化。再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化（accelerated repopulation ）。,单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。,加速再群体化,在临床上，人的肿瘤也存在着相似现象。 人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。,再群体化,受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。 放射治疗期间存活的克隆源性细胞（Clonogenic Cell）的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。 在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学特性一般认为疗程中
