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1、2012年江西省药品生产企业新版GMP生产和质量管理培训班,培训教材,二O一二年六月,一、质量风险管理,相同： 不同：,风险VS收益,风险,量、控制,概述 法规及指南要求 质量风险管理基本原则 质量风险管理基本流程 质量风险管理工具 企业质量风险管理务实 风险管理示例,目 录,风险管理沿革 起源：20世纪30年代，经济危机至美国银行和企业破产业，美国企业为应对经营上的危机，许多大中型企业都在内部设立了保险管理部门，负责安排企业的各种保险项目。 形成：20世纪50年代，形成风险管理学科。 发展：20世纪80年代，美国、英国、法国、德国、日本等国家先后建立起全国性和地区性的风险管理协会。1983年
2、通过了“101条风险管理准则”，它标志着风险管理的发展已进入了一个新的发展阶段。 中国的发展：始于80年代，一些学者将风险管理和安全系统工程理论引入中国，在少数企业试用中感觉比较满意，中国大部分企业缺乏对风险管理的认识，也没有建立专门的风险管理机构。,（一）概 述,风险管理概念 风险(Risk)：危害出现的可能性和危害严重性的结合，是衡量危险性的指标。(ISO/IEC Guide 51) 质量风险(Quality Risk):是在质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度二者的结合。 药品质量风险：是在药品整个生命周期内有关质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度二者的结合。 风险管理(Ri
3、sk management)：是指通过识别风险、衡量风险、分析风险，从而有效控制风险，用最经济的方法来综合处理风险，以实现最佳安全生产保障的科学管理方法（ICH Q9语：质量管理政策、程序和规范在风险评估、控制、沟通和审核等任务方面的系统应用）。 产品生命周期(Product Lifecycle)：产品所经历的所有阶段，包括最开始的开发阶段，后来的批准前阶段，批准后阶段，再到产品的终止。 质量风险管理(Quality Risk Management,简称QRM)：在产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。（ICH Q9）,风险二要素 危害严重性 危害发生可能性,伤
4、害Harm：对身体的伤害，包括那些由产品的质量或有效性的缺乏所引起的斜边在。危害Hazard：伤害的可能来源（ISO/IEC Guide 51）。,严 重 性,高 中 低,小 可能性 大,风险=严重度可能性,风险管理,严 重 程 度, 有什么风险？ 从哪儿来？ 对什么有影响？ 严重程度怎样？ 我们如何应对？,严重 轻微,几率低 几率高,ICH Q9 人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）：1989年由美国、欧共体、日本三方政府药品注册部门和制药行业协商成立的机构。 ICH指导委员会于2005年3月发布ICH Q9草案，同年11月9日正式发布ICH Q9“质量风险管理”。 ICH已发布的指
5、导原则从ICH Q1-ICH Q11 ICH Q10“药品质量体系”：质量风险管理是构成质量体系不可或缺的部分，能为识别、科学评估和控制晨的质量风险提供主动的方法，在整个产品生命周期内，促进工艺性能和产品质量持续改进。 关于药品，尽管有众多的风险涉众(Stakeholder)，其中包括患者、医药从业者及政府和工业，但通过管理质量风险以保护患者应该被认为是最重要的。,（二）法规及指南要求,ICH发布的指导原则 Q1 药品稳定必研究 Q2 分析方法验证 Q3 杂质 Q4 药典 Q5 生物技术产品质量 Q6 要求 Q7 GMP Q8 药品开发 Q9 质量风险管理 Q10制药质量系统 Q11活性物质（
6、化学实体和生物技术/生物实体） 的研发和制造指南,ICH Q9目录 1、绪论 2、范围 3、质量风险管理原则 4、质量风险管理的基本程序 5、风险管理方法学 6、质量风了敛宣怀工业和法规操作的融合 7、定义 8、参考文献 附录I：风险管理方法和工具 附录II：质量风险管理的可能应用,目的： 1、作为独立于其它ICH质量文件而又对它们进行支持的基础文件或资源文件 2、对制药行业和法律法规里的已有质量规范、要求、标准和指导文件进行补充 3、特别是为质量风险管理的原则和一些工具提供指南 作用：质量风险管理可以使管理者和行业在整个产品生命周期内在原料药和制剂的质量方面作出更有效的和更有一致性的基于风险
7、的决策。 并不打算超越现行的法规要求，创造新的期望。, 独立于其他ICH质量指南 提供基础的或方法性文件 对其他ICH质量文件的支持 符合现有的质量规范、要求、标准和指南 是一种过程和工具，不是必需执行。,欧盟GMP 欧盟于2008年2月14日发布欧盟GMP附录20“质量风险管理”，同年3月1日生效，该附录等同采用了ICH Q9。 “GMP第一部分和第二部分的一章节修订后，质量风险管理成为生产企业质量体系不可分割的组成部分” 法规性要求 强制性要求,FDA及WHO FDA在2002年发布21世纪GMP中提出药品质量风险管理的概念，是“一种基于风险管理的办法”，鼓励制药企业采用先进技术，运用现代
8、化的质量管理手段和风险管理的方法，保证产品的质量。 2009年WHO-GMP第五章“制药业的危害及风险分析”GMP正式发布，并建议药品领域采用第五章的指南。 与ICH Q9相比，WHO在强调产品风险的同时，强调生产人员的安全与风险。推荐“危害分析与关键控制点（HACCP）”。 “在药品生产中，根据GMP要求，通过对关键操作和工艺的验证，在一定范围内控制危害。然而GMP并不包括生产人员的安全，而HACCP却同时包括这两者。,中国GMP（2010年版） 第二章第四节质量风险管理 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四
9、条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 第七章确认与验证 第一百三十八条确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 强制性及法规性要求 推荐采用ICH Q9,实施质量风险管理的必要性 质量风险管理是质量体系的重要组成部分 质量风险管理是以保证人们用药安全有效及维护员工健康为目的。 以保护人类生存环境为重要目标 法规要求,理念的变化,（三）质量风险管理基本原则与流程,谨记,千万不能在质量风险管理的 美丽外衣下藏污纳垢,质量风险管理基本原则 应根据科学知识对质量风险的进行评估，评估应
10、与最终保护患者的目标联系起来 质量风险管理过程的投入水准，形式和文件，应与风险的级别相适应，并要以科学知识为基础，以符合现行法律法规为前提。 质量风险管理应与职业健康安全、环境保护及社会责任管理相关联。 全员、全过程、全覆盖,人的保护：最大化原则，核心原则,原则 1,原则 3,原则 4,原则 2,人,一般的风险管理原则,药品生命周期中的风险管理,GLP GCP GMP GSP GDP GUP,研究,临床前,临床,上市,生产和销售,使用和再评价,安全,有效,质量,生命周期中止,ICH Q9,风险管理的应用范围,研发与工艺设计,流 程,物料及供应商,环境与设施,生产制造,市场销售,用户,在各个环节
11、应用风险管理的模式 ICH Q9,ICH Q8,ICH Q10药品质量体系,使用药品的风险管理,可知的副作用 可避免的 不可避免的,芗处理或设备有误,产品缺陷,安全,功效,质量,ICH Q9,可预防的 不良反应,意外的结局,伤害或死亡,公共健康,质量风险管理基本流程,ICH Q9质量风险管理基本流程,风险识别,风险分析,风险评价,风险消减,风险的接受,事件的回顾,开始风险管理程序,风险管理的结果,风险评估,风险控制,风险回顾,风险信息的交流,风险评估的工具,不接受,质量风险管理流程 三个步骤 风险评估 风险控制 风险回顾 不同的风险侧重点有所不同，中风险评估分为 风险识别 风险分析 风险评价
12、优化的流程应是在尽可能详细分析所有环节的基础上，整合所有影响因，如：人、机、料、环、测等。 质量风险管理的严格和正式程度可以和所处理问题的复杂性和严重性相一致,质量风险管理基本要素 风险管理三要素包括：风险分析、风险评价及风险控制，其相互关系如下图,风险管理,风险评价,风险控制,风险分析,风险源辨识,风险估计,风险评定 标准及可 接受标准,频率分析,后果分析,风险评估,风险分析与风险识别 风险分析(Risk Analysis)：对确定危害相关风险的评估 确定危害的过程就是风险识别的过程 风险识别(Risk Identification)：系统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源。
13、 信息来源：历史数据、理论分析、现有判断、涉除人员及涉险人员关注点。 历史数据：历史数据的采集、数据完整性、不宜选择，注意溯源、变更与偏差。 理论分析：各学科、产品和工艺知识、注册溯源、相关设施设备知识。 涉险人员：知识、经历、技能、培训、异常状况等。 涉险人员关注点：意识、操作习惯、事件的认知等。 知识管理(Knowledge Management)：收集、分析、储存和传播关于产品、生产工艺和组分信息的系统方法。 设计空间(Design Space)：经证明可保证质量的输入变量（如物料属性、设施设备性能、场地）和工艺参数的多维组合和交互作用。,风险分析的内容 风险分析的主要内容 风险源辨识，
14、主要分析研究哪里（什么技术、什么作业、什么位置）有风险，后果（形式、种类）如何，有哪些参数特征。 风险估计，确定风险发生的概率与风险发生的后果及严重程度。 风险分析是在特定的系统中进行风险辨识、频率分析、后果分析的过程。,风险源辨识,风险,事故链,损失,频率分析,后果分析,风险估计,情景分析,损失分析,风险分析内容及过程示意图,风险评价 风险评价(Risk Evaluation)：使用定量或定性测量工具将估计的风险与给定的风险标准进行比较以确定风险的严重性；是一个评估风险大小及确定风险是否容许的全过程。 两个阶段：确定风险大小或严重程度；与标准比较，判断是否可接受或需要控制。 风险评价五个逻辑
15、要素： 基本事件：低级的原始事件 初始事件：对系统正常功能的偏离 后果：初始事件的瞬时结果 损失：描述死亡、伤害、环境破坏及财产损失等 费用：损失的价值 风险难以避免，从安全管理与事故预防的角度分析，如何将风险控制在可接受范围是风险管理的关键。,风险评估,风险评估与风险评价 风险评估(Risk Assessment)包括风险评价(Risk Evaluation) 和风险分析(Risk Analysis) ，犹如验证(Validation)涵盖了确认(Qualification)。,风险评价,质量风险控制 风险控制(Risk Control):执行风险管理决定的措施(ISO Guide 73)。
16、 -做决定 -评估的风险超过接受标准 -采取什么行动可降低或消除风险 -在收益、风险和资源之间取得平衡 * 投入必须与风险水平相当,目的 * 减轻严重程度 * 降低发生概率 * 增加可检测水平 * 控制措施不引入新的风险 接受 * 有些风险不可能完全消除 * 决定接受余下的风险 * 因个案而异,风险接受 * 风险接受(Risk acceptance)：是指接受风险的决定。 * 风险接受标准：最低合理可行(as low as reasonably practicable, ALARP)，也成为“二拉平原则” * 风险接受标准的制定应以ALARP原则为基础。 * 不可容忍线 该区也称“可容忍区”，需要通过风险控制 成本与风险大小分析，如果分析结果证明增 加风险控制成本对风险降低帮助小，则可考 虑风险是“可容忍的”，即允许该风险存在。 * 可忽略线,风 险 水 平,不可容忍区,ALARP区,可忽略 区,药品质量风险接受 药品质量风险接受准
