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1、,小剂量化疗在中晚期肺癌中的应用 第三军医大学西南医院呼吸科 杨和平 重庆,肺癌化疗,化疗仍然是大多数中晚期肺癌主要的治疗手段,合适的化疗（剂量、时机、病人）能改善生存质量、延长生存期，但是如何为中晚期病人选择最佳的化疗方案？化疗到底应该选择单药还是联合？是小剂量还是大剂量？仍然是临床工作者探讨的课题,肺癌化疗的发展现代化疗开始,现代化疗（chemotherapy）开始于十九世纪四十年代。Louis Goodman 和Alfred Gilman用氮芥治疗淋巴瘤病人，瘤体明显减小，首次证实了肿瘤可以通过化学药物来治疗 (Goodman et al 1946),1940年后，病理学家 Farber
2、等合成了叶酸的拮抗剂，用来治疗儿童ALL，证明可以抑制恶性细胞 1958年，Roy Hert等单独使用氨甲喋呤治疗绒毛膜癌，这是用化疗药物治疗的第一个实体肿瘤 在肺癌的治疗方面，20世纪前50年，由于化疗药物的缺乏，肺癌没有有效的化疗药物,肺癌化疗的发展现代化疗开始,1960s1990s，NCCSC和各国相关机构共同研发更多的新化疗药物: 6-巯基嘌呤、长春新碱、鬼臼毒素、 铂类药物等,1955年，美国国立癌症化疗服务中心National Cancer Chemotherapy Service Center （NCCSC）成立 主要负责管理肿瘤化疗药物的筛选和开发,肺癌化疗的发展新药出现,肺癌
3、化疗的发展新药出现,1950s1990s以前，常用的药物 DDP、IFO、MMC等单药缓解率 均在20左右，肺癌化疗的疗效 一直提高不大,20世纪90年代以来，新一代的化疗药物出现： 喜树碱类（CPT-II、拓扑替康）、 异长春花碱（诺维本）、 紫杉醇（泰素）、 泰素帝、 吉西他滨等开始在肺癌中应用，其疗效给肺癌病人带来了新的希望,1960s之前的化疗方案多以单药为主 1965年，James Holland等提出肿瘤的化疗也可以遵循肺结核化疗的原则，即联合用药的设想-联合化疗思想的提出使肿瘤化疗获得了巨大的突破,肺癌化疗的发展联合用药,联合用药主要优势在于可以防止肿瘤细胞形成对某种化疗药物的选
4、择性耐药,James Holland,肺癌化疗的发展联合用药,目前肺癌的联合用药方案：,铂类,非铂类新药,非铂类新药,非铂类新药,联合,联合,联合用药在病灶缓解和生存期方面比单药化疗有明确的优势，目前，几乎所有成功的肿瘤化疗都是联合用药的结果,新药物出现和联合用药的应用，化疗疗效得到了较大提高，但后来又逐渐进入了一个平台期，即不管是采用哪两种或三种新药联合方案，其缓解率及生存期均无显著性差异。因此人们开始考虑加大化疗药物剂量是否可以增加疗效 对肺癌而言，因为小细胞肺癌对化疗敏感，所以人们期望通过大剂量化疗可以使小细胞肺癌得到根治,肺癌化疗的发展大剂量化疗,肺癌化疗的发展大剂量化疗,HDC,无干
5、细胞支持的大剂量化疗 多数研究显示, HDC与常规化疗比较无差异,反而常因毒性反应而延迟治疗,因此不能达到提高剂量强度、增加疗效的目的,外周血干细胞移植高剂量化疗 1995年以来，人们开始尝试应用 HDCT+PBSCT方法治疗小细胞肺癌，但得到的结果也不完全一致,HDCT+PBSCT,自体骨髓移植技术发展,肺癌化疗的发展大剂量化疗,例如：Ardizzoni等报道244例未曾接受化疗的SCLC病人，随机分为常规剂量组（CTX+ADM+VP-16）和高剂量组（CTX+ADM+VP-16G-CSF，剂量提高25%，剂量密度提高33%，剂量强度提高70%） 结果发现：两组病人临床缓解率分别为79%和8
6、4%，中位生存期分别为54周52周，2年生存率分别为15%和18%，统计学结果均无显著性差异 （Ardizzoni et al，2002） 近年来，随着各种研究结果的不断增多，采用大剂量化疗治疗中晚期肺癌的热潮也逐渐减弱下来，肺癌化疗又陷入了新的瓶颈,肺癌化疗的发展小剂量规律化疗的提出,如果想在肺癌的治疗上有所进展,必须开发出更有效且毒副作用小的药物或者新的治疗方法 应用一些有独特作用机制的分子药物(如表皮生长因子受体的单克隆抗体,酪氨酸激酶受体抑制剂),靶向治疗,low-dose metronomic chemotherapy, LDM,近年来，不断有研究报道在肿瘤病人中实施小剂量、间隔时间
7、短的持续化疗能取得与传统化疗相似甚至更好的疗效和生存期，且毒副作用减少，病人耐受性明显提高，生活质量显著改善，国外称之为小剂量或低剂量规律化疗(low-dose metronomic chemotherapy, LDM）,LDM是对传统化疗药物使用新的认识, 因为其可能与最大耐受剂量化疗同样有效且毒副作用更少 对中晚期肺癌而言，追求更好一点的生活质量和疾病控制是治疗的最主要目的，小剂量化疗也许是更好的选择,low-dose metronomic chemotherapy, LDM,low-dose metronomic chemotherapy, LDM,1993年Arriaagada等随机研
8、究结果发现，较小剂量强度的DDP+ADM+VP16显著提高了局限期SCLC病人的2年生存期 1999年Samantas等报道，60例预期预后较差的SCLC，门诊给予每周一次的卡铂共3周治疗，和隔天一次的口服鬼臼乙叉甙100 mg/次，共21天，每5周重复一次上述疗程，结果总的有效率达到32.1，其中完全缓解8.9，局限期病人的有效率高于广泛期,low-dose metronomic chemotherapy, LDM,2000年9月第9届世界肺癌大会上，Grunberg 博士及其同事报告了一种新的化疗方案小剂量紫杉醇与长春瑞滨治疗晚期NSCLC的疗效与大剂量方案一样有效，且副作用较小 2003
9、年Nakamura等报道，NSCLC病人接受低剂量DDP（60 mg/m2）治疗后，与最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)的顺铂相比，生存时间延长，副作用明显减少,LMD的作用机制,小剂量规律化疗对于包括肺癌、乳腺癌、结肠癌等在内的多种肿瘤有效，但其机理尚未完全明确 由于剂量小，LDM主要不是杀灭肿瘤，而是稳定肿瘤，达到改善生活质量和延长生存期的目的。过去认为小剂量规律化疗的靶细胞仍然是肿瘤细胞，通过损害肿瘤细胞的DNA、相关的酶类等起作用 随着对肿瘤血管生成和抗血管生成治疗研究的深入，发现其作用的主要靶细胞可能是肿瘤血管内皮细胞，通过抑制肿瘤血管生成起抗癌作用
10、,LMD的作用机制,低剂量优先引起内皮细胞的生长阻滞。化疗药物缺乏特异性，在破坏肿瘤细胞的同时，也对机体组织细胞产生细胞毒作用，包括内皮细胞 Drevs等通过测定阿霉素、氟脲嘧啶、紫杉醇等对人脐静脉内皮细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞等细胞毒作用，结果显示上述药物对内皮细胞的IC50值明显低于肿瘤细胞，内皮细胞比肿瘤细胞对化疗药物更敏感 2005年国内康欣梅、盛伟利等也报道小剂量的环磷酰胺，能明显抑制Lewis细胞和肺腺癌A549细胞裸鼠移植瘤的生长及血管生成,1,LMD的作用机制,诱导内皮细胞凋亡。Browder等研究报道传统的化疗药物如环磷酰胺可诱导Lewis肺癌鼠肿瘤血管
11、内皮细胞的凋亡，且该现象发生在引起肿瘤细胞的凋亡之前,诱导内皮细胞产生内源性的血管生成抑制分子如TSP-1。TSP1是一种内源性血管生成抑制剂，能阻断内皮细胞增殖并促进其凋亡,与抗血管生成药结合增强化疗药对血管内皮细胞的作用,2,3,4,LMD的优势,化疗药物的毒副作用是影响传统化疗治疗效果的主要因素之一，病人甚至因害怕毒副作用而拒绝化疗。小剂量规律化疗的药物剂量仅为常规剂量的1/101/5。剂量越小对正常细胞的损伤就越小，骨髓抑制、胃肠道反应、心肝肾功能损害等毒副作用越小，病人越容易耐受，利于长期给药,1,LMD的优势,传统化疗模式下，在两个化疗间隔之间，病人往往需要等待数周，使受损造血系统
12、恢复到基本正常才能进行下一周期化疗。而在此间隔期间内，肿瘤血管和肿瘤细胞也得到了时间恢复 而LDM模式，病人可以接受更频繁的给药（隔天甚至每天给药）。持续作用靶细胞-血管内皮细胞，从而抑制肿瘤新生血管，避免其在化疗间隔期内恢复，起到长期抑制肿瘤的作用,2,3,LMD的优势,小剂量规律化疗对耐药肿瘤也有效。肿瘤突变耐药后，加大化疗药物的剂量对肿瘤细胞也不会产生明显的杀伤效果。但是肿瘤内皮细胞通常是稳定的，不易发生突变。同一化疗药物对肿瘤细胞而言是耐药的，对内皮细胞而言则可能不是。因此通过对肿瘤血管内皮细胞的长期抑制，仍能起到长期控制肿瘤的目的,4,小 结,小剂量规律化疗作为近年来发展起来的一种新的化疗方案，具有毒副作用小、改善病人生活质量，达到长期稳定肿瘤、延长生存期等诸多优势，对包括中晚期肺癌在内的难治性肿瘤的治疗提供了新的思路，值得进一步总结和研究 但小剂量规律化疗的适应症、化疗方案的确定和剂量选择尚需更多的临床研究证实,谢 谢！,
