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1、高尿酸血症现代认识及防治策略,青岛大学附属医院代谢病科 山东省痛风病临床医学中心,李长贵 2014-06-21 青岛,汇报内容,Urate,Na+,尿酸,尿酸是嘌呤代谢的终末产物,尿酸的来源及排泄,尿酸代谢的进化,1.动物越高级，血尿酸水平越高 （1）鼠类正常血尿酸浓度1 -2mg/dL （2）人类正常血尿酸浓度约5-6 mg/dL 2.原因如下： （1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活 （2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,哺乳动物尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。,尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化,8周龄C
2、57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠,ES细胞,基因打靶质粒,正常小鼠,血尿酸 320umol/L,血尿酸 120umol/L,肾小球：100%滤过 近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸 98-100%主动重吸收 近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50% 分泌到肾小管管腔中 近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收,4个步骤,经肾小球滤过的的尿酸仅有 6-10%随尿液排出体外,高级哺乳动物尿酸代谢的进化,肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的
3、变化是人类尿酸升高的重要原因,1. 尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C, 是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。 2. 尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。 血尿酸 水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病 及肿瘤。 3. 在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。 4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的 发生和发展。 5. 尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,汇报内容,高尿酸血症的病因,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型 根据Cua/Ccr比值, HUA分型如下： （1）生成过多型：Cua/
4、Ccr 10% （2）排泄不良型： Cua/Ccr 5% （3）混合型： Cua/Ccr ：5%10%,Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA,高尿酸血症患者中，尿酸排泄减少占90%，生成过多占10%。,Background,尿酸生成过多的病因,外源性尿酸合成增加,内源性尿酸合成增加,高嘌呤饮食、肥胖及胰岛素抵抗是尿酸生成过多的主要原因 。,内源性尿酸生成增加相关基因,过度的细胞凋亡 尿酸产生增加,嘌呤代谢异常,其他,Background,肾脏尿酸排泄减少的病因,继发性因素,原发性因素,肾脏尿酸排泄相关基因模式图,原发性肾脏尿酸排泄减少相关基因,尿酸分泌相关基因,尿酸重吸收相关 基因,其他,我国H
5、UA患病率逐年上升,目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805；,邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，2009年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查,我们的研究结果,山东沿海HUA患病率,山东沿海痛风患病率,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,The Journal of R
6、heumatology, 2008,35:1859-64 Rheumatol Int. 2013, 33(3) :705-10,我们的研究结果,汇报内容,HUA的治疗路径,高尿酸血症,痛风治疗路径,痛风症状/体征,CV危险因素或CV及代谢性疾病,SUA420mol/L(男) SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导 + 降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,
7、7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象 开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风， 开始治疗,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。 血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁 血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁,Roddy and Doherty Arthritis Research 51:3215.,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下
8、，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,高尿酸血症是CKD的重要危险因素,来自全国流行病学调查,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,慢 性 肾 病 发 病 率,高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 （Kaplan-Meier 曲线分析）,时间（月） BMC Nephrology.2011; 12:31.,早期降尿酸治疗预防肾病的发生,Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常
9、者，给予HUA者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善。,肌酐（mg/dL),International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.,降尿酸延缓肾病发展,入选51例肾功能不全的HUA患者，经过一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能稳定。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,汇报内容,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇
10、,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。 2. 严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202; 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制
11、剂 于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,价格低廉，历史长 从“源头”控制尿酸 可用于肾结石、肾功能不全的患者 在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,别嘌呤醇引起的超敏反应,1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括: (1)重症多形红斑 (2)大疱性表皮坏死松解 (3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎 (4)在美国发生率是1： 1000 (5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇应用中注意事项,1.HLA-B*5801是引起Allopurinol过敏反应 的高风险基因(OR=3.94)，汉族人
12、携带该基因 型频率高，在使用前最好检测该基因。 2.Ccr15ml/min 时禁用。 3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿 剂或ACEI合用，以降低过敏风险。 4.肾功不全者，参照GFR选择剂量。 5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量 的1/4,防骨髓抑制。,中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率,应用PCR测序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。,SFDA要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上
13、方最醒目的位置用黑框框出的警示,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6 ）。,苯溴马隆,1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。 2.其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少。 4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。 6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间
14、存在相互影响。,苯溴马隆的特点,苯溴马隆应用中注意事项,1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5 升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿 路结石； 2. 严重肾结石患者禁用； 3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20ml/min时禁用； 4.肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用； 5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的尿酸大量产生或过度排泄 时相对禁忌。,苯溴马隆 作用部位,非布司他,非布司他,1. 非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。 2. 通过肝脏代谢为非活性物质，49%通 过肾脏排泄、45%经过粪便排泄。 3. 特别适合于痛风性肾病患者。 4.最
15、常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹 及肝功能异常，偶见房室传导阻滞和房颤。 5.与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响， 接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用。,非 布 司 他 的 特 点,兼有促尿酸排泄的药物,其他降尿酸药物,尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有： （1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者 （2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者 （3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶
16、，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,降尿酸药物间的联合应用,非布司他,别嘌呤醇,苯溴马隆,氯沙坦,非诺贝特,阿托伐他汀,培戈洛酶,HUA的伴发症,糖尿病,冠心病,肾功能不全,中风,痛风性关节炎,高血压,脂代谢紊乱,脂肪肝,痛风患者的伴发病情况,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美国2007-2008年全国健康营养调查结果,（注：6400例痛风患者，年龄20岁，结果尚未发表）,痛风患者的伴发病情况,山东省痛风病临床医学中心调查结果,1. 复方降压片 2. 复方罗布麻 3. 北京降压零号 4. 双氢克尿噻 5. 速尿 6. 利尿酸钠 7. 珍菊降压片 8. 寿比山,9. 心得安 10. 尼福达 11. 美卡素 12. 海捷亚 13. 尼莫地平 14. 所有含利尿剂的复方降压药物 15. 阿司匹林,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,
