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1、第三章,生物碱,吗啡,F.W.Serturner,乌头碱,第一节 概 述,（含N有机化合物的总称）,1.多数由C、H、 O、N组成。,2. 多在环上，少数在环外。,3. 大多具碱性，可与酸成盐。,4. 多具显著的生理活性。,生物碱的含义 和特点,生物碱的存在形式,多数以盐的形式存在（以有机酸盐为主，少数为无机酸盐） 少数以游离形式存在（主要是一些碱性极弱的生物碱，如酰胺类生物碱） 其他尚有以酯、苷及氮氧化合物的形式存在（乌头碱、氧化苦参碱）,第二节 生物碱的结构和分类,1按植物来源分类 2按生源途径分类 3按化学结构类型分类,一、有机胺类 氮原子不在环内的一类生物碱。,结构特点,一、有机胺类,
2、秋水仙碱（酰胺类） colchicine,治疗急性痛风，并有 抑制癌细胞生长的作用,益母草碱 leonurine,对动物子宫有增加其 紧张性与节律性的作用,二、杂环类生物碱 1、吡咯衍生物 由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱,重要的分类：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物 吲哚里西啶衍生物。,氮原子存在于不同的环内,简单的吡咯衍生物,红古豆碱,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物 的散瞳等作用,野百合碱,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶衍生物,吲哚里西啶衍生物,吲哚里西啶,一叶萩碱,兴奋中枢神经，治疗面神经麻痹，小儿麻痹症,2、吡啶衍生物,哌啶,槟榔碱,槟榔次碱,3、莨菪烷衍
3、生物,莨菪碱,存在于中药颠茄，具有解痉、镇痛作用,4、喹啉衍生物,喜树碱,喹啉,5、异喹啉衍生物,小檗碱（黄连素）,异喹啉,苄基异喹啉,罂粟碱,双苄基异喹啉型,唐松草碱 thalicarpine,原小檗碱型,延胡索乙素,吗啡烷,吗啡（止痛作用）,6、吲哚衍生物,吲哚,利血平,7、其他杂环,咪唑,毛果芸香碱,吡嗪,川穹嗪,活血作用，治疗各种闭塞性血管疾病,嘌呤,三、萜类生物碱 单萜类生物碱：龙胆碱（龙胆科）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）三萜类生物碱：少,石斛碱,紫杉醇 三环二萜,四、甾类生物碱,环常绿黄杨碱D,胆甾烷型,贝母碱,异胆甾烷型,第三节 理化性质,一、
4、性状 形态：多呈结晶状态或粉末状固体； 少数呈液态（小分子、无氧或氧呈酯键）-烟碱、槟榔碱。 个别小分子固体生物碱有挥发性-麻黄碱 升华性 -咖啡碱 气味：苦，个别具甜味-甜菜碱 旋光性：大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。,二、溶解性 影响生物碱溶解性的因素 氮原子的存在状态 极性基团的种类和数量 分子大小,（一）游离生物碱 1、脂溶性生物碱 易溶于亲脂性有机溶剂，不溶或难溶于水和碱水。此类生物碱结构中的氮原子多为仲胺、叔胺，分子比较大，有较强的亲脂性。,2、水溶性生物碱 （1）季铵型生物碱为离子型化合物，易溶于水、乙醇、甲醇等极性较大的溶剂。,（2）含N-O配位键-氧化苦
5、参碱 （3）小分子或液体生物碱-烟碱、麻黄碱、苦参碱 （4）酰胺类生物碱-秋水仙碱、咖啡碱,秋水仙碱,3、两性生物碱 具有酚羟基或羧基等酸性基团的生物碱。既可溶于酸水，又可溶于碱水溶液。,槟榔次碱,4、具有内酯结构或内酰胺结构的生物碱 易溶于NaOH溶液，其内酯结构可开环形成羧酸盐而溶于水，酸化后可环合析出。,（二）生物碱盐 一般易溶于甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。由于酸的种类不同，所形成的生物碱盐的溶解度也有差异。通常生物碱盐的无机酸盐水溶性大于有机酸盐，特别是含氧酸盐甾水中溶解度大于卤代酸盐；小分子有机酸盐水溶性大于大分子有机酸盐。,第三节 碱性,碱性的概念：能够接受质子或者给出电子,
6、碱性强弱的表示方法,影响生物碱碱性的因素,1.氮原子杂化方式,2.诱导效应 1）供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度增加，碱性增强。2）吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密度降低，碱性减弱。,麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）,去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）,苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）,3.共轭效应 概念： H2C=CH2，键的两个电子的运动范围局限在两个碳原子之间，这叫 做定域运动。 CH2=CH-CH=CH2中，可以看作两个孤立的双键重合在一起，电子的运动范围不再局限在两个碳原子之间，而是扩充到四个碳原子之间，这
7、叫做离域现象。 这种分子叫共轭分子。共轭分子中任何一个原子受到外界试剂的作用，其它部分可以马上受到影响。 这种电子通过共轭体系的传递方式，叫做共轭效应。,苯胺 （pKa4.58）,环己胺 （pKa10.64）,酰胺结构：,胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42）,其他因素：,莨菪碱（pka9.65）,东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）,空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。,常见生物碱碱性规律：,季铵碱 烷胺类（仲胺，叔胺） 芳胺类（芳杂环） 酰胺类 小檗碱（11.5） 四氢异喹啉（9.5） 异喹啉（5.4） （pKa 2） 离子型 SP3杂化 SP2杂化 P共轭 类似无机
8、碱 （无双键） （有双键）,通常情况下碱性强弱与pKa大小的关系如下： pKa 11 为强碱 （胍、季胺碱） pKa 7 11 中强碱（脂肪胺类仲胺、叔胺） pKa 2 7 弱碱 （ 芳胺、芳氮杂环） pKa 2 极弱碱（酰胺类）,第四节 检识,一、化学检识：沉淀反应 生物碱在酸性水溶液中，能和某些试剂生成难溶于水的复盐或分子复合物。这种反应称为生物碱沉淀反应，这些试剂称为生物碱沉淀试剂。,碘-碘化钾 KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾 BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾 HgI22KI 类白色沉淀（若加过量试剂，沉淀又被溶解） 硅钨酸 SiO212WO3 乳白色 苦味酸 2,4,6-三硝基苯酚
9、 黄色 雷氏铵盐 硫氰酸铬铵试剂 紫红色（能与季铵型生物碱生成难溶性复盐）,沉淀反应条件 （1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行； （若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀） （2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%； （当醇含量50%时可使沉淀溶解） （3）沉淀试剂不易加入多量。 （如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,结果判断： 1、需要用三种以上生物碱沉淀试剂 2、氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂 沉淀（假阳性） 阳性结果不能判定生物碱的存在 阴性结果可判断无生物碱存在 3、仲胺类一般不易与生物碱沉淀试剂反应。,二、色谱检识 （一）薄层色谱法 硅胶（吸附能力弱 弱酸性）
10、适用于大多数生物碱，但强碱性生物碱可能出现Rf太小和复斑或拖尾（与硅胶的弱酸性成盐），解决这一问题的办法： 1、碱液（0.1-0.5mol/L NaOH）制板 2、碱性展开剂（中性展开剂 + 少许二乙胺或氨水） 3在层析槽中放一盛有氨水的小器皿,观察薄层色谱 日光下（有颜色的生物碱 小檗碱显黄色斑点）观察 看荧光（有荧光的生物碱 小檗碱有黄绿色荧光） 喷显色剂（改良碘化铋钾，对大多数生物碱显橘红色）,（二）纸色谱法 固定相 甲酰胺、水、酸性缓冲溶液 展开剂 苯、正丁醇-冰醋酸-水等 显色剂 同上,但不能含有硫酸,第五节 提取与分离,一、提取 除个别具有生物碱挥发性的生物碱（麻黄碱）可用水蒸汽蒸
11、馏法提取外，一般情况下，总生物碱的提取均采用溶剂法提取。,（一）酸水提取法,提取操作：渗漉法、浸渍法 酸性水0.1% - 1%H2SO4、HCl、HOAc等。 酸水提取液中含有生物碱盐和水溶性杂志，需要用以下三种方法进一步处理。 1、离子交换法,2、萃取法 酸水提取液（生物碱盐）,氨水和石灰水碱化,游离生物碱,亲脂性有机溶剂，萃取,合并有机溶剂，浓缩,总生物碱,2、沉淀法 酸水提取液（生物碱盐）,氨水和石灰水碱化,游离生物碱,碱水液,雷氏铵盐,雷氏复盐沉淀 （季铵型生物碱）,药材,乙醇类溶剂提取法,渗漉/ 浸渍 /回流,醇提取液（盐 游离）,回收,总生物碱,酸碱处理,较纯的总生物碱,（二）乙醇
12、提取法,药材 （少量碱水湿润）,亲脂性有机溶剂提取法（苯 /二氯甲烷/ 氯仿）,冷浸/ 回流,提取液（游离）,回收,总生物碱,（三）亲脂性有机溶剂提取法,二、分离,（一）初步分离,总生物碱,酸水溶解，滤过,酸水溶液,三氯甲烷等有机溶剂萃取,三氯甲烷层 （弱碱性生物碱）,酸水层 （强碱、中强碱）,氨水调节，有机溶剂萃取,碱水层 （强碱性生物碱）,有机层 （中强碱性生物碱）,（二）生物碱单体的分离 1.利用生物碱碱性的差异性进行分离 a.总生物碱溶于有机溶剂 b.总生物碱溶于酸水,不同酸性缓冲液,pH由高到低萃取,碱性较强 先溶于酸水,碱性较弱 后溶于酸水,pH由低到高萃取,逐渐加碱,碱性较弱的
13、先游离出来,碱性较强 后游离出来,2.利用游离生物碱在有机溶剂中溶解性的不同进行分离,苦参碱和氧化苦参碱混合物,少量CHCl3溶解,CHCl3 液,加入10倍量的乙醚,沉淀 （氧化苦参碱）,母液 （苦参碱）,3.利用生物碱盐在水中溶解度的差异进行分离 麻黄碱和伪麻黄碱混合物,甲苯溶解,甲苯溶液,流经12%草酸溶液,草酸溶液,减压浓缩，冷置，过滤,结晶（草酸麻黄碱）,母液（草酸伪麻黄碱）,CaCl2转化,CaCl2转化,盐酸麻黄碱,盐酸伪麻黄碱,流程说明: 利用麻黄碱草酸盐的水溶度小于伪麻黄碱草酸盐的水溶度进行分离。,4.利用生物碱特殊官能团的性质不同进行分离,混合物的三氯甲烷溶液,5%NaOH萃取,三氯甲烷层（可待因）,碱水层（吗啡）,
