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1、HR+/Her2-转移性乳腺癌的治疗选择 -从专家共识到临床实践,冉 然 北京大学肿瘤医院 乳腺内科 2016-5-25,病例介绍,患者基本信息 王，女性，56岁，已绝经,疾病诊断信息 主诉：左乳癌改良根治术后6年，发现肝转移 既往史： 否认高血压病、冠心病史， 否认糖尿病史,病例介绍,2009-10乳腺超声发现左乳外上象限低回声结节，大小约4.8X3.2cm，呈不规则形，结节边缘不光整，不清晰，未见明显钙化灶。周围腺体结构扭曲，结节周围导管无扩张。CDFI：内可见血流信号 提示：左侧乳腺实性结节符合BI-RADS 5类，考虑Ca 双侧腋窝未见肿大淋巴结 2009年10月行左乳肿物穿刺 病理：
2、浸润性导管癌II级 ER （+75%），PR （+75%），HER-2 （2+），Ki-67( 50-75% ) FISH无扩增 cT2N0M0,新辅助治疗,2009-10-27至2010-03外院行AT方案新辅助化疗6周期 表柔比星 130mg，d1 紫杉醇 300mg，d1 2010年3月超声评效示SD(4.8cm4.0cm),Q21d,手术治疗,手术方式 左侧乳腺癌改良根治术（2010-03-09） 术后病理：浸润性导管癌，II级，伴低级别导管内癌（约70%），肿物大小4*1cm，部分癌细胞伴退变，间质轻度纤维化，无脉管癌栓。腋窝淋巴结转移（0/12) 病理分期：ypT2N0M0,术后辅
3、助治疗,辅助化疗 无 辅助放疗 无 辅助内分泌治疗 他莫昔芬 X 5年,50岁，未绝经 T2N0M0 Luminal B,HER-2阴性,出现症状及肝功能异常,2015年2月：肝区不适 2015年4月：AST 225 IU/L， ALT 278 IU/L AST 62 IU/L , ALT 19 IU/L CEA 31.07 ng/ml CA153 417.4 U/ml,保肝治疗后,首次出现复发转移,2015年4月：腹部CT示肝多发转移，较大者位于S8段，约6.5x4.6cm,转移灶穿刺活检,2015年4月肝占位穿刺：低分化腺癌，符合乳腺癌转移 ER （中等+50%），PR （中等+50%），
4、HER-2 （1+），Ki-67( +20%) DFS 5年 (TAM停药12个月内）,一线治疗的选择,内分泌治疗？,化疗？,一线治疗的选择,内分泌治疗？ （1）原发灶和转移灶 ER(+50%) PR(+50%) Her2阴性 （2）DFS时间大于2年 （3）新辅助化疗疗效欠佳,化疗？ （1）TAM治疗期间复发 （2）内脏转移 （肝脏多发） （3）内脏危象,内脏危象：是指严重的器官功能障碍，可通过患者症状和体征、实验室结果以及病情发展较快几个方面进行评估。内脏危象不仅是内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导致临床治疗需更快速地采用有效方案。,一线治疗,给药时间,给药方案,2015年4月至201
5、5年9月,多西他赛 75mg/m2 60mg d1、d8（过敏） 吉西他滨 1000mg/m2 1400mg d1、1600mg d8 Q21d 8cycles. 毒副反应：呕吐0级，血小板下降2级，肝功能增高2级 周围神经毒性 0级,一线治疗的疗效评价,病例介绍,病例介绍,病例介绍,病例介绍,全程管理治疗模式维持治疗,化疗维持治疗 原方案维持：吉西他滨 换药维持：卡培他滨 内分泌维持治疗 AI 氟维司群,后续治疗的选择,内分泌维持治疗？ （1）原发灶与转移灶HR(+) 比例（50%-75%） （2）毒副反应轻、方便 （3）无内脏危象,化疗维持治疗？ （1）临床研究数据多 吉西他滨 （2）依从
6、性,维持治疗,虽然缺乏临床试验数据，但对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，是一个合理选择。,后续治疗的选择,内分泌维持治疗？ （1）原发灶与转移灶HR(+) 比例（50%-75%） （2）毒副反应轻、方便 （3）无内脏危象,化疗维持治疗？ （1）临床研究数据多 吉西他滨 （2）依从性,内分泌耐药,内分泌敏感,继发内分泌耐药的定义,备注：耐药性具有连续性，这些定义主要适合临床试验，不一定适合临床实践。,继发性（获得性）内分泌耐药 辅助内分泌治疗2年 且结束12个月内复发,原发性内分泌耐药 辅助内分泌治疗2年内复发,Cardoso F, et al. Annals of O
7、ncology. 2014 Sep 18 Epub;,一线内分泌 PD6个月,继发性（获得性）内分泌耐药,原发性内分泌耐药,继发内分泌耐药后的选择,NCCN指南中建议，激素受体阳性乳腺癌，辅助治疗期间及结束1年内复发的患者，其治疗原则与晚期一线ET失败患者相同 现有大型临床研究中，均将此两种患者类型作为内分泌治疗耐药患者，进行统一研究,晚期乳腺癌的继发内分泌耐药治疗-入组人群,N = 851 HR+/HER2- 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 晚期内分泌治疗期 绝经后 TAM类药物进展为主,0020/0021研究 氟维司群 250mg,CONFIRM研究 氟维司群 500mg,N = 736
8、 HR+/HER2- 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 1线内分泌失败 未化疗 绝经后,N = 521 HR+/HER2- 辅助治疗期间 辅助治疗结束1年内 晚期内分泌治疗失败（允许多线） 1线化疗 绝经前+绝经后,PALOMA3研究 Palbociclib+氟维司群,0020/0021：氟维司群250mg注册研究（III期研究）,患者人群绝大部分为TAM治疗期间进展,TTP=至肿瘤进展时间；ORR=客观缓解率；DOR=缓解持续时间；TTF=至治疗失败时间；TTD=至死亡时间,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238.,结论：氟维司群250mg
9、与阿那曲唑1mg疗效相似,Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229238,Hazard ratio (95.14% CI):0.95 (0.821.10); p=0.48,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,24,30,36,Median follow-up 15.1 months,Time to progression (months),Proportion not progressed,Fulvestrant 250 mg,Anastrozole 1 mg,Median TTP:Fulvestrant 5.5 mon
10、ths Anastrozole 4.1 months,结论：氟维司群关节疾病发生率明显更少，安全性良好,氟维司群耐受性良好，不良事件总体发生率与阿那曲唑相似，多数不良事件都是轻微和短暂的 氟维司群关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑(P=0.0234),1. Howell A, et al. Cancer 2005; 104: 236239. 2. AstraZeneca Data On File.,.,CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, ov
11、erall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600.,氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM,重要基线特征： 既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI 几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展：FUL 500, 48%; FUL 250, 45%,氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-46
12、00.,氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,76,80,Fulvestrant 500 mg,Fulvestrant 250 mg,Time (months),Proportion of patients alive,* Nominal value, cannot be claimed as statistically significant as no adjustments wer
13、e made for multiplicity,Angelo Di Leo, Presented at SABCS 2012,次要终点：OS 500mg较250mg延长4.1月总生存,中位OS 26.4m vs. 22.3m,氟维司群500mg vs. 250mg：CONFIRM,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,500mg较250mg没有显著增加不良事件发生率,PALOMA3-随机双盲III期研究,Turner NC, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,允许多线失败,主要终点：PFS,Turn
14、er NC, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,Turner NC, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,晚期内分泌耐药乳腺癌的治疗选择,一线治疗-维持治疗的选择,给药时间,给药方案,2015年9月至2016年4月,氟维司群 500mg Q4W 毒副反应：消化道反应1级，热潮红1级,病例介绍-维持治疗,治疗前 最大径25mm,病例介绍-维持治疗（缩小）,治疗前,治疗3个月后 最大径21mm,治疗前 最大径25mm,疾病出现进展-二线治疗,2016-4腹部CT：肝脏S7新发转移结节,疾病出现进展-二线治疗,2016-4腹部CT：肝脏S5新发转移结节,疾病出现进展,2016-4腹部CT：肝脏S8多发转移较前相仿 DFS 12个月,二线治疗,给药时间,给药方案,2016年5月至今,长春瑞滨 25mg/m2，40mg d1、d8，Q21d。 毒副反应：呕吐0级，白细胞下降2级，肝功能增高1级 手足综合征2级,总结与反思,病理 HR(+)/HER2(-) 绝经后，继发内分泌耐药 多发肝转移 化疗内分泌治疗,诊断,TAM 辅助内分泌,一线化疗,手术,内分泌维持治疗,二线化疗,5+7个月,6 AT 新辅助化疗,复发,PD,谢谢,
