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1、第八章 抗生素 Antibiotics,2009-11-20,概述 Introduction,抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。 抗生素的主要来源是生物合成(发酵)，也可以通过化学全合成和半合成方法制得。,抗生素举例,抗生素杀菌作用的4种主要机制：,1.抑制细菌细胞壁的合成 . 导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少包括青霉素类和头孢菌
2、素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 2.与细胞膜相互作用 与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。如多粘菌素和短杆菌素。 3.干扰蛋白质的合成 细胞存活所必需的酶不能被合成。包括利福霉素类，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。 4.抑制核酸的转录和复制 阻止细胞分裂和（或）所需酶的合成。,抗生素耐药作用的主要机制,1、使抗生素分解或失去活性。 2、使抗菌素菌药物作用的靶点发生改变。 3、细胞特性的改变。 4、药菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞。,主要内容,第一节 -内酰胺类抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素
3、 第五节 氯霉素类抗生素,四环素类,内酰胺类,大环内酯类,氯霉素,氨基糖甙类,第一节 -内酰胺类抗生素,-Lactam Antibiotics,共性：均含内酰胺环，张力大、易水解；含COOH，酸性、与碱可成盐不同点：杂环不同、侧链改变点位不同、药代及抗菌活性区别、抗菌谱不同,分类,根据-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环的化学结构，-内酰胺抗生素又可被分为： 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) 非典型的-内酰胺抗生素类 碳青霉烯(Carbapenem)， 青霉烯(Penem)， 氧青霉烷(Oxypenam) 单环的-内酰胺(Monobactam)。
4、,结构特征,-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。 由于-内酰胺是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。,结构特征：,1、都具有一个四元的-内酰胺环。 2、与氮相邻的碳原子上(2或3位)连有一个羧基： 3、另一个特征是-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺侧链。,4、稠合环都不共平面，Penicillins和Cephalosporins分别沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠。环上取代基的立体化学标位用和符号。苄青霉素钾的x单晶衍射显示三维立体结构图像。,一、青霉素类,青霉素Benzylpenicillin,结构特征：,化学名,(2S，5
5、R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环320庚烷-2-甲酸 又称为苄青霉素，青霉素G(PenicillinG)。,化学性质：,1)在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。 在强酸条件下或氧化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，Penaldicacid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛(Penilloaldehyde)。,2)在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸(Penillicacid)，可经进一步分解生成Penicillamine和Penilloa
6、ldehyde。,3)在碱性条件下，或在某些酶(例如e-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸(Penicilloicacid)，加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸(Penilloicacid)，遇氯化高汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,4) Benzylpenicillin遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺(AmideofPenicilloicAcid)和青霉酸酯(EsterofPenicilloicAcid)。,用药途径,从临床角度来看，Benzylpenicillin不能经口服给药，因胃中强酸会导致酰胺基的侧链水解和-内酰胺环开
7、环，使之失去活性。（不耐酸） 只能通过注射给药。,作用机制,抑制细菌细胞壁的合成。细菌迅速成为球状体而溶解、破裂 在和细菌作用时，内酰胺环开环；与细菌发生酰化作用- -内酰胺环是生物活性的必需基团。 细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，因而-内酰胺抗生素对哺乳动物无影响，其作用具有较高的选择性。 此外，革兰氏阳性菌(G+)的细胞壁粘肽含量比革兰氏阴性菌(G-)高，因此Benzylpenicinin一般对革兰氏阳性菌的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的问题。,图8-2细菌细胞壁结构,图8-3细胞壁的生物合成示意图,吸收与代谢,Benzylpenicillin的钠或钾盐经注射给药后，
8、能够被快速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出。,延长在体内的作用时间的方法：,1. Benzylpenicillin和丙磺舒(Probenecid)合用，以降低Benzylpenicillin的排泄速度： 2.可将Benzylpenicillin和分子量较大的胺制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间， 3.可将Benzylpenicillin的羧基酯化，使在体内缓慢释放Benzylpenicillin。,适应症,Benzylpenicillin临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。,过敏反应,Benzylpenicillin及-内酰胺抗
9、生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 过敏反应的原因： 处理： 由于Benzylpenicillin易产生严重的过敏反应，临床应用需严格按要求进行皮试后再进行使用。,过敏原,-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性， 外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应，认为Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，而不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗
10、原决定簇青霉噻唑基。,制备：,Penicillins通常通过发酵的方法进行制备，从发途径得到天然的Penicillins至少有五种。,表8-1天然存在的青霉素,进展,Benzylpenicillin在长期临床应用中，暴露出许多缺点：如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄，在使用过程中，细菌逐渐产生耐药性，有严重的过敏性反应。 为了克服诸多缺点，自50年代开始，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成Penicillins衍生物，找到了一些临床效果较好的可口服的耐酸青霉素，广谱的和耐酶青霉素，取得一些重大突破。,耐酸青霉素,Penicillin V是在Penicillins
11、的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到天然青霉素。在Penicillinv的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。不易被胃酸破坏可供口服。 临床上常用其钾盐，口服吸收率为60，血中有效浓度维持时间也比较长。其抗菌谱、抗菌作用、适应证、不良反应等和PenicillinG相同。,类似耐酸青霉素,在这类耐酸的半合成Penicillins衍生物结构中，6位侧链的碳上都具有吸电性的取代基。 相类似的耐酸Penicillins有非奈西林、丙匹西林和 阿度西林。,R,耐酶青霉素,伴随Benzylpenicillin的广泛使用，出现了对该抗生素不敏感
12、的葡萄球菌，这一结果的产生是由于葡萄球菌产生了所谓的-内酰胺酶或青霉素酶，使Penicillins被分解失活所致。 (1)在研究Penicillin类似物的过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。 (2)在对耐酶青霉素的研究中，人们发现侧链结构中引入苯甲恶唑基团，可以提高药物的耐酶活性。,解释：,可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻， 1)阻止了化合物与酶活性中心的结合。 2)限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性。 3)加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。,甲氧西林(Meticillin)及其一批耐酶抗生素都是根据这一设
13、想而设计和合成的。是第一个用于临床的耐酶青霉素。,苯唑西林钠Oxacillin Sodium,发现,Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异恶唑取代Meficillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。 这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,化学名,(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5，甲基-3-苯基-4-异噫唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物,英文名,(2S,5R6R)-3，3-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isooxaz
14、oleformamide)-7-oxo -4-thia-1- azabicyclo3，20heptane-2-carboxylicacidsodiummonohydrate,化学性质,Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。,其它一些耐酶的半合成青霉素衍生物,R：,奈夫西林,氯唑西林,双氯西林,氟氯西林,广谱青霉素,Amoxicillin等广谱的半合成Penicillin的发现源来自于对天然Penicillin N的研究。 Penicillins对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效用较差。但Penicillin
15、 N对革兰氏阳性菌的作用远低于PenicillinG，但对革兰氏阴性菌的效用则优于PenicillinG。 进一步的研究表明，PenicillinN的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团。 在此基础上，设计和合成了系列侧链带有氨基的半合成Penicillins，从中发现活性较好的氨苄西林(Ampicillin)和Amoxicillin。,阿莫西林Amoxicillin,结构特点,本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型。 Amoxicillin化学结构中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。,化学名,(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(
16、R-(-)-2-氨基2，(4-羟基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环320庚烷-2-甲酸三水合物 又名羟氨苄青霉素。,稳定性,Amoxicillin的pKa为2.4，7.4和9.6。其05水溶液的pH3.5-5.5。 本品的水溶液在pH6时比较稳定。,聚合反应,Amoxicillin及其它含有氨基侧链的半合成-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻-内酰胺环的羰基，引起聚合反应.,影响因素,聚合的速度随结构不同而不同，影响因素主要有： (1)-内酰胺环的稳定性， (2)游离氨基的碱性(pKa值) (3)空间位阻的影响等。 其中Amoxicillin的聚合速度最快，因为侧链结构中酚羟基的存在催化聚合反应的进行，其聚合速度比Ampicillin快4.2倍。,合成,Amoxicillin所用侧链对羟基苯甘氨酸，工业生产中可用化学合成或生物转化的方法得到，经拆分后使用其D-构型的左旋异构体。,抗菌作用：,Amoxicillin和Ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰氏阳性菌的抗菌作用与
