《{企业组织设计}第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{企业组织设计}第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第八章 主要组织相容性复合体及 其编码分子,长治医学院免疫学教研室 武延雋 2010-4-12,概念介绍 1、组织相容性：是指组织器官移植时，授体对供体组织的接受程度 2、组织相容性抗原：授体对供体组织的接受程度是由存在于组织细胞表面的一些特殊的蛋白质成分来决定的，这些蛋白质叫组织相容性抗原，其中一部分在组织器官移植种中起主要的作用，叫主要组织相容性抗原（MHA），在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)另一些起次要作用叫次要组织相容性抗原（mHA）,3、主要组织相容
2、性复合体,（Major histocompatibility complex，MHC）,存在于组织细胞表面的主要组织相容性抗原是由存在于各种动物某染色体的一组紧密连锁的基因群编码产生的，这个基因群叫主要组织相容性复合体（MHC）。各种脊椎类动物都有MHC，如；,小鼠的MHC H-2复合体,大鼠的MHC：H-1复合体,黑猩猩的MHC：chLA复合体,人类MHC：HLA复合体,MHC并非专主宰组织移植排斥，其主要的功能是以其产物与抗原肽结合，提呈抗原肽而激活T淋巴细胞,在启动特异性免疫应答中起重要作用。,鸡的MHC：B复合体,第一节MHC结构及其多基因特性,MHC结构十分复杂，显示多基因型和多态性
3、。多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。1、经典的、类基因，其产物具有抗原提呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答； 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与固有性免疫应答。,一、经典的MHC类和类基因,A,E,C,K,D,L,17号染色体,编码类抗原,类基因编码A、A、E、E四条肽链,I-A分子,I-E分子,1、H-2复合体,2、HLA复合体,六号染色体,HLA复合体即人类的MHC，位于人类第六对染色体的短臂上，6p21.31，全长3600kb，有224个基因座位，其中128个真基因，96个假基因。是编码人
4、类组织相容性抗原和控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密链锁的基因群。包括经典的基因（类基因 和类基因 ）、免疫相关功能基因（ ）和免疫无关功能基因,类基因,类基因,（1）类基因区：在着丝点的远端，包含A、B、C三个位点，编码化学结构相似但抗原特异性不同的HLA-类分子的异二聚体重链，与15号染色体上的2微球蛋白基因编码2微球蛋白，通过共价键结合后，成为HLA-类抗原。,（2）类基因区：在着丝点的近端，包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物（链与链），这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-类抗原。 （3）类基因区内
5、含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段,人HLA复合体基因在染色体上的分布,二 类和类基因表达产物HLA分子,类分子：由重链（链）和2m组成 分布于所有有核细胞表面 类分子：由链和链组成 仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC（B细胞、树突状细胞、巨噬细胞）细胞、胸腺上皮 细胞和人的活化T细胞。 两类等位基因产物的表达具有共显性特点： 同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。因而一个免疫细胞的表面通常可以检测到分别来自父母双方的六对共12种HLA-类和类基因分子即HLA抗原。,两类抗原分子的结构可分为： 1、肽结合区（抗原结合沟槽）： 结合抗原多肽 2
6、、免疫球蛋白样区： CD4与2区结合；CD8与3区结合 3、跨膜区：锚定在细胞膜上 4、胞内区：信号传递,HLA-类基因的编码产物（HLA-类分子）,A,C,B,2,3,1,2m,细胞膜,胞内区,跨膜区,免疫求蛋白超家族结构域,-,-,抗原肽结合槽,CD8识别部位,HLA分布于所有有核细胞表面，识别和提呈内原性抗原肽， 3区与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用,HLA-类基因的编码产物（HL A-类分子）,B,A,B,A,B,B,A,DP,DQ,DR,SS,SS,SS,SS,链,链,1,1,2,2,膜内区,细胞膜,跨膜区,Igsf结构区,抗原结合槽,HAL分子分布于APC，活化的T细
7、胞表面，识别和提呈外原性抗原肽，2与辅助受体CD4结合，对Th细胞起限制作用,I类抗原分子 II类抗原分子,肽结合区：结合多肽 免疫球蛋白样区： 结合CD4或CD8 跨膜区：锚定在 细胞膜上 胞内区：信号传递,MHC I类分子的结构,结合多肽,结合CD8,MHC II类分子的结构,结合多肽,结合CD4,HLA-、类抗原的分布,二、免疫功能相关基因,E,A,G,F,BF,C2,B,C,C4B,C4A,类基因,类基因,类基因,LMP7,LMP2,TAP2,TAP1,DMB,DMA,DOA,DOB,（一）血清补体成分编码基因 编码C4B、C4A、BF和C2,（二）抗原加工提呈相关基因 1、低分子量多
8、肽基因（LMP2和LMP7）编码蛋白酶体，蛋白酶体在提呈抗原细胞中参与对内原性抗原的酶解。 2、抗原加工相关转运体基因，编码（TAP）TAP参与内原性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网中，与MHC类分子结合。,3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中的抗原片段进入MHC-类分子的抗原结合槽。 4、TAP相关蛋白基因，编码TAP相关蛋白，参与内原性抗原的加工和提呈。这些基因都存在类基因区,（三）非经典类基因 1、HLA-E 其产物抑制NK等杀伤细胞的活性，提呈自身抗原 2、HLAG 其产物可与NK细胞抑制受体结合，其抑制作用 （四）炎症相关
9、基因 1这些基因都存在类基因区，参与炎症与抗原提呈的作用,第二节、MHC的多态性 一、多态性的基本概念 1、多态性（Polymorphism）指一个基因座位上存在多个等位基因的特性。对于一个个体来说，一个基因座位只能有两个等位基因，一个来自父亲，一个来自母亲，一个细胞可表达的经典类基因及其产物最多只有12种,所以多态性是一个群体概念，是指群体中不同个体在等位基因拥有状态上的差别。,2、多基因性 是指在一个个体内其MHC是由多个紧密连锁的基因座位组成的，是一个个体概念。多态性是由多基因性来决定的，在一个个体内MHC由多个基因座位组成，在不同的个体之间MHC就更不相同，从而形成MHC的多态性。 3
10、、HLA的基因数与命名 从2006年的统计，整个HLA复合体的等位基因总数已达2641个，基因数最多的座位是HLA-B（805个）和HLA-DRB1（527个）,命名原则： 星号（*）前为基因座位，星号后为等位基因。如HLA-A*0103，代表HLA类基因A座位的第103号等位基因，但数字并不表明一个实数，而是根据等位基因的结构，通常分成若干主型，HLA-A*0103是指A座位第1主型第3号等位基因。,二、连锁不平衡和单体型 1、连锁不平衡： 是指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体的几率高于随机出现的频率。即处于连锁不平衡的等位基因经常地连在一起，形成一个单体。（HLA
11、不同基因座位的各种等位基因在人群中以一定的频率出现，如HLA-DRB1和HLA-DQB1座位的两个等位基因DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉人中的频率分别是15.6%和21.9%，随机的频率=0.1560.219=0.034，3.4%，实际测得是11.3%，是理论值的3.3倍，此现象为连锁不平衡） 2、单体型 ： 是指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。（连锁不平衡的等位基因经常地连在一起）,AB,CD,ac,bc,ad,bd,父母与子女之间只有一条单元型相同 同胞兄弟姐妹之间可能存在三种情况 有一条单元型相同的几率为50% 两条单元型完全相同的几率为25% 两条单元型完全相
12、不同的几率为25%,三、多态性的意义：多态性主要为HLA-基因和HLA 基因所有，其根本在于抗原肽的提呈，不同的MHC的等位基因的产物可以提呈不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，这就从基因的储备上，造就了对抗原的入侵的反应性不同的个体，人群对病原体入侵的反应性和易感性并不相同。这一现象的群体效应，是赋予物种极大的应变能力，使之能 应付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。,第三节 HLA和抗原肽的相互作用,一、HLA和抗原肽分子相互作用的分子基础,1、HLA类分子与抗原肽结合的情况,P2与P9为锚定位， 其组成的氨基
13、酸残基为锚定残基,HLA等位基因产物以特定的共同基序选择性地结合抗原肽,共同基序,等位基因产物,123456789,类分子A*0201,XLXXXXXXL,M,v,XRXXXXXXL,F,B*2705,P2为亮氨酸（L）或甲硫氨酸（R)P9为亮氨酸（L)或颉氨酸（V）,能够与HLA类分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基具有相同和相似性，其组成简单。,2、HLA类分子与抗原肽结合的情况,HLA类分子结合的抗原肽为1317个氨基酸残基，其锚定位较多（P1、P4、P6和P9），锚定残基也较复杂，也就是HLA类分子所接纳的抗原肽，其共同基序远比类分子复杂,HLA类等位基因产物以特定的共同基序选择地结合
14、抗原肽,共同基序,123456789,IXXIXNXXE,FYV,LEVY,STQY,D,等位基因产物,类分子DRB1*0405,从表中可见除P9的氨基酸组成（E和D）相对单一外，其他位置的氨基酸变化都很大，包括了多种氨基酸残基，显然适于DRB1*0405分子所接纳的抗原肽区共同基序远比类分子复杂的多,F（苯丙氨酸）R（精氨酸）,二、抗原肽与HLA分子相互作用的特点,1、专一性 ：是指 HLA分子凭借所需的共用基序选择性与抗原肽相结合，在这个意义上两者的结合是专一的，不同的HLA分子可以提呈同一抗原物质表面的不同表位，造成不同个体，对同一抗原应答的差异。 外源性的抗原肽与HLA-类分子的结合是
15、在容酶体样结构中完成的; 内源性的抗原肽与HLA-分子的结合是在内质网腔内完成的。,2、包容性 是指HLA分子对抗原肽的识别又并非完全是一对一的关系,而是一类HLA分子识别一群带有特定共同基序的肽链。 包容性表现在： 结合的抗原肽的共同基序中的任意氨基酸的结构和顺序可以改变； HLA分子结合的锚定氨基酸残基，往往不止一种氨基酸，结果一种HLA分子可结合多种抗原肽，并可活化多种抗原特异性T细胞克隆。,第四节 MHC的生物学功能,一、参与适应性免疫应答 1、T细胞的双识别：T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- / 类分子的Ig样区。CD4分子结合MHC II类分子的2区；CD8分子结合MHC I类分子的3区 2、抗原呈递作用： 抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC- 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。提呈的成分可以是异己抗原，自身抗原，也可是MHC本身，所以可引起多种应答。,3、诱导胸腺内前T
