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1、抗焦虑药和抗抑郁药 Anxiolytics and Antidepressants Ku Bao Shan 2004. 2.26,抑郁症和焦虑症基本知识 Essential knowledge of Anxiety and Depression,一. 抑郁症和焦虑相关知识 名词解释 躁狂-抑郁症（manic-depressive disorder）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。假如仅呈单相性，则通常称之为躁狂症或抑郁症。 单胺学说（monoamine hypothesis）：躁狂症是脑内单胺（主要指5-HT , NA)增多或活性过高，抑郁症则是相反。,什么是忧郁症？
2、轻微忧郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。 忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。 忧郁的类型有两种。一种是由于精神上受到打击，而出现的过度反应；另一种并没有特别的原因一生中，有三个时期较易得到忧郁症，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也较常出现忧郁症。忧郁症是一种可以治愈的疾病。80%至90%的忧郁症患者可以通过专业治疗而痊愈,为何会患上忧郁症？ 1. 遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。 2. 大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）：忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。 3. 性格特质：自卑、悲
3、观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。 4. 环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发忧郁症。 5. 饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。 6. 忧郁症可能由多种疾病造成：,A 女士 我今年35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出纰漏。 自己诊断是得了 “抑郁症”，最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是好”。 最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世道淘汰出局”。,B
4、君（高学生） 从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。 小学、中学一直是班级和年级的学生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。 但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。 每天都象在演戏，扮演着一个实在不想再当下去的“好学生”。,焦虑症的相关知识 1. 广泛性焦虑症 2. 惊恐发作 (1和2 为焦虑性神经症) 3. 各种恐怖症 4. 强迫性神经症,焦虑性神经症（简称焦虑症）。 是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。 （1）广泛性焦虑症： 以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张不安
5、，或对某些问题过分担心或烦恼。 伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。 （2）惊恐发作： 是以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控感，可有严重的植物神经症状（窒息感，心悸等）。,C. 公司职员 去年，在公司突然心慌、心脏似乎要跳出来,呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。 叫来急救车，送到医院抢救。 医院检查未见异常，诊断“神经官能症”。 吃药能够控制，停药就容易犯病。整天生活在恐怖之中。,恐惧症的定义和分类： 以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，因回避害怕的对象，或情境。 明知这种恐惧过分、不正常并且无必要，但不能自制，无法摆脱。 恐惧症的
6、分类： 广场恐惧惧症 社交恐惧症（对视恐怖、赤面恐怖） 学校恐怖症 恐高症 性恐惧,广场恐惧症 广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的任何联想。 患者为回避这些环境,完全被困在家中，工作生活、社交活动大受影响，痛苦不堪。 主要症状：害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空旷的广场、田野、大海；害怕封闭的空间如：电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道；害怕火车、公共汽车、轮船或飞机；害怕悬空的长桥或吊桥。 最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。,D. 大学二年级学生 对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈： 肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手
7、颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。 一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。,儿童抽动秽语综合征(Tourettes syndrome ) 又称进行性、多发性抽动障碍。 主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽动，异常发声及猥秽语言为特征的综合征候群。 抽动部位常见于面部，如挤眉、眨眼、口角抽动、肩部和上下肢体抽动，干咳、吼叫、不自主地发声、骂人或骂脏话。 多发于58岁的儿童，1416岁的青少年仍有发作。,强迫性神经症（简称强迫症） 反复、持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明知是不合理，但不能摆脱，使病人感到痛苦。 1. 强迫症状： 强迫思维
8、、强迫意向、强迫行为等，有的与精神因素有联系，内容不荒诞离奇，病人自知力存在，无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。 2. 药物治疗 (1) 首选氯丙咪嗪。 （2）SSRI ，如氟西汀，帕罗西汀等。 （3）强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。,二 抗抑郁药 Antidepressants,单胺学说背景和内容： 1951年发现抗结核药isoniazid（异烟肼）、iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨，1952年发现iproniazid抑制MAO，后用于治疗抑郁症； 50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态，后证明reserpine是单胺排空药； 增加脑内单胺特别是NE和5
9、-HT的药抗抑郁有效。 提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。,抗抑郁药发展概况： （1）早期 MAOI isoniazid 等，现在吗氯贝胺。 （2）三环抗抑郁药，抑制NA和5-HT再摄取，效果好不良反应多（与，M ，H1受体阻断有关）。常用药有imipramine ,amitriptyline , doxepin （3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或四环类）。作用稍弱，但不良反应少。mianselin(米安色林) ，maprotiline(马普替林) 。 （4）选择性5-HT摄取抑制剂（SSRI ，第三代）。作用好，应用面广。 氟西汀(fluoxetine) ,兼有5-HT2激动作用
10、，食欲抑制,氟伏沙明 （fluvoxamine）对强迫症，惊恐性障碍，社交恐惧等有效。影响受体，有低血压，心动过速等。 帕罗西汀（paroxetine）,对恐惧症有效，但有M受体阻断作用。 舍曲林（sertraline）,对强迫症也有效。有DA释放作用，可引起激越。,（5）新型抗抑郁药 NA和特异5-HT抗抑郁药（ NASSA ），促进NA和5-HT突触传导，效果好，副作用少。 米氮平（mitrazepine）,促进NA和5-HT释放，阻断5-HT 2，3受体 。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。 5-HT，NA 再摄取抑制剂 文拉法新（venlafaxine）,效果类似三环类，但不影响，M，H受体，
11、副作用少。但有再生障碍贫血报道。 5-HT2受体拮抗剂 奈法唑酮（nafazodone）,效果类似SSRI，但对抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。,常用抗抑郁药（Antidepressants） 再摄取抑制剂（Reuptake inhibitors）: 阿米替林（amitriptyline）,氯米帕明（clomipramine）, 地昔帕明（desipramine）, 米帕明（imipramine）, 去甲替林（nortriptyline）, 曲唑酮（trazodone）, 氟西汀（fluoxetine）, 氟伏沙明（fluvoxamine）, 奈法唑酮（nefazodone）, 帕罗西汀
12、（paroxetine）, 舍曲林（sertraline）,西酞普兰（ citalopram） MAO抑制剂（MAO ihibitors）: 苯环丙胺（tranylcypromine）,苯乙肼（phenelzine）, 吗氯贝胺（moclobemide） 其它机制: 安非拉酮（bupropion）, 米尔塔扎平（mirtazapine）,抗抑郁药药效的评价： 根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。 (1) 单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后， 突触间隙中单胺递质浓度增高。 利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。 采用核团电位测
13、定法，观测药物对电位的影响。 (2) 长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如2、2和5-HT2等受体下调， 用放射性配体结合法测定受体最大结合量。,目前研发的热点仍在5-HT受体上 1/5-HT1A受体配体药物： 以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。 2/5-HT1B/D配体药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调前突触受体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。,3/ 5-HT2A受体拮抗剂：抗抑郁剂mianserin(米安色林
14、)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。 4/ 5-HT2C受体配基药物：化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C受体反向激动剂。,5/其他5-HT受体配基药物： Fibarerin (BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快，正在发展研究中。 6/ 目前较受瞩目的有：
15、 P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。 其中，有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂反展的下一个突破点。,抑郁症的机制研究 1/ 发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。 2/ 受体本身的数量和密度的改变，还会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。 3/ 抑郁症下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。,4/ 海马神经元存在皮质酮受体负反
16、馈调节HPA轴功能. 受体功能受损后，HPA轴变成脱抑制状态。 长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下调和海马细胞死亡。 高皮质酮血症减少5-HT合成，降低5-HT神经功能，而NE神经功能增强，导致二者功能平衡的失调。,5/抑郁症的细胞分子机制 a/信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶 AC-cAMP-PKA信号通路活性增强. PLC-PKC信号通路的活性降低. 据此提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失 调是抑郁症发病的机制. b/在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白），抗抑郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加，脑源性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加.,抗抑郁药的其它临床应用 Other Clinical Uses of Antide
