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1、药品生产监管 有关问题的分析,2010年4月9日,主要从四个方面进行分析 一、09年生产企业不合格药品及案件查处情况 二、药品生产质量管理中存在的问题分析 三、生产企业对物料购进环节的管理 四、如何做好质量监控,一、09年生产企业不合格药品及案件查处情况,1、各企业不合格药品情况 根据市局稽查大队提供的数据，09年通过核查及协查涉及我市药品生产企业生产的不合格药品，共有9家企业、39个品种、116个批次。,药品不合格项目统计情况,花斑： 3家企业 3个品种 47批 裂片： 3家企业 3个品种 45批 可见异物： 3家企业 4个品种 25批 装量差异： 3家企业 4个品种 9批 溶解时限： 2家
2、企业 4个品种 5批 水分： 2家企业 5个品种 5批 相对密度： 1家企业 1个品种 4批 溶液的颜色： 1家企业 1个品种 4批 重量差异： 1家企业 1个品种 2批 含量测定： 1家企业 1个品种 2批 性状： 3家企业 5个品种 6批 水分： 1家企业 1个品种 1批 杂质： 1家企业 1个品种 1批 真伪： 1家企业 5个品种 5批,2、2009年药品生产企业案件查处情况,市局稽查大队2009年对全市6家药品生产企业的19个不合格品种进行了立案调查，查处案件30起。 帅克药业： 立案查处1个品种 1起； 上海罗福： 立案查处1个品种 1起； 辅仁药业： 立案查处1个品种 1起； 新四
3、方制药： 立案查处4个品种 7起； 百年康鑫： 立案查处9个品种 13起； 上海六和堂： 立案查处3个品种 7起。,3、主要不合格项目原因分析,上海六合堂安乃近片含量不合格原因分析： （1）未严格按照生产工艺规程操作，工艺控制参数未经过充分验证，没有建立执行切实有效的质量保证体系； （2）物料取样代表性不强，成品检验未严格把关； （3）主观故意造假，管理混乱，从非法渠道购进原料药，进厂未做全检。,可见异物不合格原因分析： （有3家企业4个品种25批可见异物不合格） （1）安瓿质量参差不齐，稳定性较差； （2）生产环境洁净度控制不好，使用单机灌装，人员、设备布局较为密集，空气中尘埃粒子、纤维性物
4、质相对较多； （3）单机灌装岗位操作工人培训不到位、操作不熟练，造成安瓿破碎率较高，现场管理较差，到处有碎玻璃； （4）灯检岗位没有严格把关，造成漏检。,出现花斑原因分析：（有3家3个品种47批） 制片前颗粒的水分控制、包衣技术或防湿包材的选择不当；颗粒制的不好，颗粒混合不好，颗粒硬度太大，颗粒干湿不匀等。 出现裂片原因分析：（有3家3个品种45批） 压力分布不均、片剂的弹性复原、颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚、加压过快等。,（一）近二年GMP跟踪检查发现的问题： 从09年对企业GMP的跟踪检查看，企业的生产、质量意识比08年确实有所提高，除上海六和堂等个别企业外
5、，大部分企业的生产操作、质量管理、操作培训比往年有所提高，对验证的理解和运用有了质的飞跃，由被动变为主动去做。文件的制定和修订更加规范、细化、更具有可操作性，操作记录的一致性更强。 通过以品种为单元的GMP管理工作的实施，生产岗位操作更加规范、标准、刚性，避免了原来存在的生产过程参数不确定和员工操作随意性的问题。,二、药品生产质量管理中存在的问题分析,在09年GMP跟踪检查中发现生产企业仍存在有诸多问题，具体表现为： 1、我们的很多企业经不起检查，对检查中提出的问题不能认真进行整改，对发现的严重问题不能正视，经多次检查仍然出现。对屡次出现的质量问题没有认真进行分析，即使进行了分析该更换的设备未
6、更换、该采取的措施未采取，产品质量不能得到保障。主要技术人员流动频繁，技术力量得不到保障，发生的药品质量事故不能及时处理等。,2、产品不按规定进行全项检验；不按企业内控标准进行检验。不按检验周期出检验报告；检验方法、检品数量、检验次数、计算方法不正确；对检验的仪器、配件、标准品、试剂等缺少验证或确认；对试剂、试液、滴定液、检验仪器使用、培养基的管理不到位； 3、质量保证部门不履行职责，不合格的物料不控制或不能及时控制，供应商审计流于形式；未经批准的物料或不经检验、委托检验就投入生产，生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序；检验工作不细致，不按规定进行检验；对原料、辅料不进行检验或不全检
7、、委托检验不及时委托或不委托检验就投料生产，；个别中药饮片、医用氧生产企业，成品不能全检的，既不检验又不委托，不履行审核成品放行职责，达不到标准的产品出厂放行。,4、验证工作依然薄弱，生产工艺关键参数不能全部验证。三大系统的验证和工艺验证方案目的不明确，技术参数制订的不合理、不全面、不具体，不能完全涵盖全部工艺参数；验证数据没有进行全面的分析和应用，生产过程中的偏差没能得以纠正，验证结论不科学，一些企业以品种为单元的GMP管理文件的制定和修订缺乏验证支持，技术参数不可靠、不稳定、操作性不强；不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作，再验证方案与前验证方案雷同，对生产管理缺乏指导意义，难以保证药
8、品质量的稳定和均一。,5、个别以品种为单元的GMP管理文件的修订还不够严谨，还没有完全落实到实际生产岗位，文件之间的衔接不一致，修订后的文件培训不到位，操作人员不了解文件要求，造成文件和实际生产脱节；文件缺乏扩展性，不适应企业实际生产要求；相关文件不一致，执行起来有矛盾；文件修改不履行审批程序，随意修改，分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。 6、部分企业对药品质量受权人制度的内涵理解还不深入，相应的规章制度不健全，质量受权人与质量保证、质量控制等部门还不能协调统一，不能从根本上建立起完善的质量保证体系。,7、每年培训计划累同，缺乏针对性；新法律、法规得不到及时培训；工艺改进、设备更新不
9、能进行有效培训；新员工及员工岗位调整后未进行培训。 8、个别企业建筑物的损坏、破裂、脱落未及时修复；设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修；设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复；高效过滤器、回风口损坏、堵塞未及时更换；产尘大的岗位不能保持相对压差；设备选型不合理，产尘部位裸露，缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散；局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染；加料、卸料方式不科学，造成粉尘飞扬。,9、部分企业生产过程中温、湿度控制不严格；有的上班后才开空调，没有考虑自净时间；不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理；对初、中效过滤器未按要求及时进行清洗、更换；对高效过滤器不按规定
10、进行检漏，连续运行多年未进行更换。 10、直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生炭化颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；批混工艺不合理，对比例相差较大的成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格；,11、对设备的压力、计量、容量校验不准确，导致重量差异、装量不合格；无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底；生产环
11、境达不到洁净条件，包装容器选择不当，溶剂、制剂、处方工艺选择不合理，溶液、气体过滤控制不严，运输、贮存不当造成可见异物不合格。 12、个别企业的原辅料不是从原辅料生产企业直接购进，而是从经营公司调拨，无法对物料供应商进行考核审计、不能确保原辅料的质量；物料未按品种、批号及规定的条件分别存放，个别品种帐、物、卡不符；物料状态标识不明确；中药材、中药饮片外包装无产地等标识；不合格品、退货品没有专区或专库存放。（蜀中最为明显）。,13、中药材质量没有保证，中药生产的源头缺乏有效的控制，饮片炮制方法不当，不按规定进行投料，提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，导致成品质量不合格； 1
12、4、挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；化学原料药不按含量折算投料，低限投料，包装材料选择存在的问题； 15、包装的气密性不好,导致药品吸潮,水分超标；胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标。,16、批生产记录不完整，主要参数、物料数量记录不全；生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录；字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核，个别企业生产后重新制作批生产记录，原始记录不原始；物料平衡计算不规范。 17、新招录员工未经体检上岗；进入洁净区人员不按规定更衣、更鞋，洁净服只有1套不能保证清洗更换；洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触
13、药品。 18、生产中更换品种、批号未按规程对设备、容器具进行清洁；同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施；岗位、中间站存放的物料标识不清；不按规定悬挂状态标识。,19、对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序；出现偏差不记录，发现问题不调查；对生产中出现的中间产品不合格返工处理、物料平衡超出了平衡限度、生产过程出现了异常情况、生产设备出现了故障、生产过程偏离了规定的工艺参数等情况，质量部门不参与分析调查，隐瞒偏差真相。 20、个别企业的成品销售直接调拨到经营公司，批销售记录不完整、客户档案信息不全，一旦出现质量问题无法及时进行召回，企业对药品不良反应监测及收集工作重视不够，
14、未建立药品不良反应收集队伍及收集上报程序，药品不良反应应急预案和召回制度不完善。,其它违法违规生产的问题: 1、故意不按生产工艺生产，未经审批，擅自委托加工； 2、不在GMP认证的车间内生产，生产时不开空调以降低生产成本； 3、购进非法原料药，承包品种、承包车间生产；偷工减料，以次充好；从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉；（如上海六和堂，市里其他企业也有，将是重点打击的对象）； 4、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品，原料不全检，半成品、成品未经检验合格即投入下道工序或上市销售，以降低成本； 5、包装印刷、广告宣传不符合国家有关规定（如康鑫、京豫）。,（二）09年企业GMP复认证中存在
15、的问题 我市再认证企业共有19家40个剂型，截止到2009年已经通过的有11家26个剂型，还有10家20个剂型需要GMP复认证。 在09年GMP复认证检查中发现了许多问题，希望已通过认证的企业针对存在的问题查积极整改，其它企业有则改之、无则加勉，规范GMP行为，完善质量保证诚信体系，同时对需要GMP复认证的企业要引以为戒。,GMP复认证中发现的突出问题 1、物料发放记录不及时、不完整；中药材、中药饮片购入记录缺少产地、采收季节；供应商档案不完整，缺少供货合同或质量协议；有特殊要求的物料未按规定条件储存。 2、仓储设施不完善，缺少阴凉库或面积偏小；主要生产功能间面积狭小，不便于操作，如河南帅克制
16、药有限公司在面积有限的混合间安装了三台混合设备；激素类产品生产设施不能满足要求；微生物限度检查室和无菌检查室共用空调系统等。,3、认证品种或常年生产品种未进行工艺再验证；验证方案内容不全、验证数据收集不完整、验证结果未做分析评价或评价不科学、缺少根据验证结果提出的建议：如河南蜀中的7个原料药因未进行工艺再验证，认证未通过。 4、人员培训不到位，主要集中在空调、制水、中药材验收和仓储管理等岗位。 5、企业的工艺规程和SOP仍存在一定缺陷，工艺规程、SOP、批记录相关内容不一致。 6、质量管理方面存在委托检验不符合要求，存在超范围委托,个别企业精密仪器使用条件不符合要求。,7、主要生产质量负责人发生变更、企业更换或添置主要生产设备、生产布局发生变更、委托检验事项未按国家局14号令规定进行备案。（按照药品生产监督管理办法规定，人员变更应在15日内备案，设施、设备变更应在30日内备案，如不按时备案可以对企业处以5千-1万元罚款。） 8、个别生产岗位净化级
